2019年9月3日，抗體領(lǐng)域權(quán)威雜志mAbs在線發(fā)表了信達生物的最新研究成果”Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy ofSintilimab to its clinical benefit“。文章利用臨床前實驗闡釋了信迪利單抗可以非常有效持續(xù)地阻斷PD-1信號通路，與臨床試驗中良好的藥物治療效果相符合。

南模生物為該項研究提供了重要的動物模型——PD-1免疫檢查點人源化小鼠。

PD-1通過與其配體程序性死亡配體1（PD-L1）和程序性死亡配體2（PD-L2）結(jié)合，可以抑制T細胞增殖，降低T細胞存活率，腫瘤細胞利用該機制抑制機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，達到免疫逃逸的目的。

信迪利單抗是信達生物制藥(蘇州)有限公司自主研發(fā)的創(chuàng)新生物藥，為全人源化的IgG4單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細胞表面的PD-1分子，阻斷這條免疫逃逸通路，重新激活T細胞，釋放細胞因子殺傷腫瘤細胞。

2018年12月27日sintilimab獲NMPA批準，成為國內(nèi)第二個獲批上市的國產(chǎn)PD-1抗體。

研究者通過表面等離子體共振技術(shù)，發(fā)現(xiàn)相比Nivolumab（Opdivo?，MDX-1106）和Pembrolizumab（Keytruda?，MK-3475）兩種藥物，信迪利單抗與PD-1分子有更高的親和力(Fig.1)。

Fig.1 Higher binding affinity of sintilimab to human PD-1 compared with MDX-1106 andMK-3475.

在人源化小鼠模型中，由于信迪利單抗和PD-1的高親和力，使其在體內(nèi)有著更優(yōu)異的占位率(Fig.2)，這與臨床試驗中的數(shù)據(jù)高度吻合。

Fig.2 Sintilimab showed in vitro and in vivo higher levels of PD-1 receptoroccupancy.

順理成章，相比Nivolumab（Opdivo?，MDX-1106）和Pembrolizumab（Keytruda?，MK-3475），信迪利單抗藥物對NCI-H292腫瘤具有更強的抗腫瘤作用(Fig.3)。

Fig.3 Better tumor control of sintilimab treatment in NCI-H292 tumormouse model reconstituted with human immune cells.

研究者進一步使用PD-1免疫檢查點人源化小鼠驗證，雖然信迪利具有更高的親和力，但在藥代動力學(xué)層面與其他藥物沒有顯示出任何顯著差異(Fig.4)。

Fig.4 Mean (± SE) serum concentration-time profiles following a single IVadministration of 10 mg/kg sintilimab, MDX-1106 or MK-3475 to hPD-1 knock-inmice (n = 3 animals per group).

藥效研究表明，無論劑量如何，患者接受信迪利單抗給藥后，PD-1受體的持續(xù)平均占位率在95%以上(Fig.5)。且僅有0.52％（2/381）的患者產(chǎn)生抗藥性抗體（ADAs），0.26％（1/381）的患者產(chǎn)生中和性抗體（nAbs）。

Fig.5 PD-1 receptor occupancy on circulating CD3+ T cells in patientswith advanced solid tumors following infusion with sintilimab.

綜上所述，本項研究證明信迪利單抗是用于腫瘤免疫療法的新型、安全且有效的抗PD-1單克隆抗體。

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