上月底，2024全球罕見(jiàn)病科研論壇暨第二屆中國(guó)罕見(jiàn)病科研及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會(huì)在中國(guó)上海舉辦，會(huì)議圍繞罕見(jiàn)病的多個(gè)主題進(jìn)行分享與交流，報(bào)告罕見(jiàn)病科研最新進(jìn)展與原創(chuàng)性成果，展示罕見(jiàn)病研究的中國(guó)力量與國(guó)際視野。

在中國(guó)，由于龐大的人口基數(shù)，罕見(jiàn)病患者并不少見(jiàn)。中國(guó)有2000多萬(wàn)罕見(jiàn)病患者，每年新增患者超20萬(wàn)。

法布雷病就是一種罕見(jiàn)病，其確切患病率目前尚不清楚，普通人群中預(yù)估患病率為1/100 000。國(guó)外報(bào)道，新生兒法布雷病發(fā)病率約為1/1 250~1/8 882 。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曾報(bào)道，我國(guó)終末期腎衰竭透析患者中法布雷病患病率為0.12% 。我國(guó)已于2018年將法布雷病列入首批罕見(jiàn)病目錄。今天實(shí)鼠罕見(jiàn)欄目就帶你走近法布雷病。

法布雷病

FD是由于X染色體上編碼α-半乳糖苷酶A (α-galactosidase A，α-Gal A) 的基因 ( GLA ) 發(fā)生缺陷引起的一系列疾病。

圖1. α?半乳糖苷酶 Ａ 結(jié)構(gòu)示意圖^[1]

α-GalA是三己糖?；手迹℅L3）代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，當(dāng)α-GalA缺乏時(shí)，其代謝底物?；拾按既禾?(globotriaosylceramide，GL3) 為首的鞘糖脂會(huì)在細(xì)胞和體液中積累。由于幾乎所有的身體細(xì)胞都會(huì)積累GL3，腎臟、心臟、血管、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)等許多器官/器官系統(tǒng)受到影響，患者表現(xiàn)出不同程度的進(jìn)行性功能缺陷。

圖2. FD法布里病影響多個(gè)系統(tǒng)^[2]

FD在臨床上被分為 “經(jīng)典型”和“晚發(fā)型”。經(jīng)典型FD患者體內(nèi)α-Gal A的殘存活性極低甚至完全失活 (酶活<5%)，他們?cè)谟啄陼r(shí)期開(kāi)始出現(xiàn)肢端感覺(jué)異常、無(wú)汗癥、角膜渦狀營(yíng)養(yǎng)不良等癥狀。而到了青春期，患者逐漸出現(xiàn)血管擴(kuò)張性疣、蛋白尿、以及胃腸不適。隨著年齡的增長(zhǎng)，鞘糖脂在心肌細(xì)胞和腎臟足細(xì)胞中的積累會(huì)引發(fā)肥厚型心肌病、左心室肥大、腎衰竭等；腦部常見(jiàn)短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中。

如果α-Gal A仍然保留有一定活性 (>5%)，那么患者通常表現(xiàn)為晚發(fā)型FD。該亞型患者一般在成年以后才會(huì)發(fā)病，癥狀包括心率失常、肥厚型心肌病、左心室肥大、輕微到中等程度的蛋白尿、晚期腎病、腦血管病等。由于患者的微血管中沒(méi)有GL3的沉積，因此不會(huì)出現(xiàn)經(jīng)典型的早期癥狀 (肢端感覺(jué)異常、血管擴(kuò)張性疣等)。此外，由于致病基因位于X染色體上，男性患者的癥狀通常比女性更加嚴(yán)重。

圖4. 法布里病當(dāng)前/未來(lái)治療方法示意圖^[2]

目前，酶替代療法 (ERT) 和分子伴侶療法是當(dāng)前臨床治療FD的主要手段，旨在通過(guò)替換有缺陷的內(nèi)源性α-Gal A或糾正錯(cuò)誤折疊的內(nèi)源性α-Gal A來(lái)減少細(xì)胞內(nèi) GL3的積累。

到目前為止，全球用于治療FD的商業(yè)ERT藥物有5種，國(guó)內(nèi)獲批兩種—阿加糖酶α和阿加糖酶β。ERT已被證明具有良好的療效和安全性，但也存在局限性，例如輸液過(guò)程中常發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，部分患者易產(chǎn)生針對(duì)酶的抗體，影響藥效。

（圖片源自藥渡）

相比于ERT，分子伴侶療法更容易進(jìn)入細(xì)胞和組織內(nèi)，可口服攝入，不會(huì)對(duì)身體造成額外損傷，很少引起免疫反應(yīng)，能夠更加穩(wěn)定而持久的維持酶活水平。但它的應(yīng)用范圍有限，僅適用于特定突變類型的FD。2016年第一種分子伴侶藥物Migalastat在歐洲批準(zhǔn)上市。不過(guò)目前對(duì)于開(kāi)始治療的最佳時(shí)機(jī)還存在一定爭(zhēng)議，我國(guó)推薦不論年齡或是否為攜帶者，只要有臨床癥狀即應(yīng)開(kāi)始酶替代治療。

未來(lái)關(guān)于治療FD的研發(fā)集中在這兩個(gè)方面：底物減少療法 （SRT） 、基因療法。SRT的目標(biāo)是減少底物，從而抑制細(xì)胞內(nèi) GL3的積累；基因療法是使用AAV等載體將正確的AGAL編碼DNA引入患者細(xì)胞。

下表為目前FD相關(guān)療法進(jìn)入臨床Ⅱ期的藥物研發(fā)情況：FD相關(guān)療法共13項(xiàng)，獲批藥物6項(xiàng)。

南模生物法布雷病動(dòng)物模型

Animal model

罕見(jiàn)病是全人類共同面臨的公共健康問(wèn)題。作為一家專注于模式生物領(lǐng)域的公司，南模生物長(zhǎng)期助力罕見(jiàn)病基因治療研究，構(gòu)建了法布雷病相關(guān)疾病模型，助力法布雷病的的相關(guān)機(jī)制研究需求，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。具體信息如下：

Gla-KO mice

Fig1. Detection of Gla expression in brain by RT-PCR (A) and qPCR (B).

Wild type: only one band at 268 bp with primers F1/R1(mGla).

Abbr. M, DNA marker; WT, wild type.

Fig2. Detection of serum GLA activity (A) and serum lyso-Gb3 levels (B) in 14 weeks old male Gla-KO mice. (Data from the collaborator)

Fig3. Hot plate test of 14 weeks old male Gla-KO mice. (Data from the collaborator)