上月底，2024全球罕見病科研論壇暨第二屆中國罕見病科研及轉化醫(yī)學大會在中國上海舉辦，會議圍繞罕見病的多個主題進行分享與交流，報告罕見病科研最新進展與原創(chuàng)性成果，展示罕見病研究的中國力量與國際視野。

在中國，由于龐大的人口基數(shù)，罕見病患者并不少見。中國有2000多萬罕見病患者，每年新增患者超20萬。

法布雷病就是一種罕見病，其確切患病率目前尚不清楚，普通人群中預估患病率為1/100 000。國外報道，新生兒法布雷病發(fā)病率約為1/1 250~1/8 882 。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院曾報道，我國終末期腎衰竭透析患者中法布雷病患病率為0.12% 。我國已于2018年將法布雷病列入首批罕見病目錄。今天實鼠罕見欄目就帶你走近法布雷病。

法布雷病

FD是由于X染色體上編碼α-半乳糖苷酶A (α-galactosidase A，α-Gal A) 的基因 ( GLA ) 發(fā)生缺陷引起的一系列疾病。

圖1. α?半乳糖苷酶 Ａ 結構示意圖^[1]

α-GalA是三己糖酰基鞘脂醇（GL3）代謝過程中的關鍵酶，當α-GalA缺乏時，其代謝底物?；拾按既禾?(globotriaosylceramide，GL3) 為首的鞘糖脂會在細胞和體液中積累。由于幾乎所有的身體細胞都會積累GL3，腎臟、心臟、血管、中樞和周圍神經系統(tǒng)等許多器官/器官系統(tǒng)受到影響，患者表現(xiàn)出不同程度的進行性功能缺陷。

圖2. FD法布里病影響多個系統(tǒng)^[2]

FD在臨床上被分為 “經典型”和“晚發(fā)型”。經典型FD患者體內α-Gal A的殘存活性極低甚至完全失活 (酶活<5%)，他們在幼年時期開始出現(xiàn)肢端感覺異常、無汗癥、角膜渦狀營養(yǎng)不良等癥狀。而到了青春期，患者逐漸出現(xiàn)血管擴張性疣、蛋白尿、以及胃腸不適。隨著年齡的增長，鞘糖脂在心肌細胞和腎臟足細胞中的積累會引發(fā)肥厚型心肌病、左心室肥大、腎衰竭等；腦部常見短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中。

如果α-Gal A仍然保留有一定活性 (>5%)，那么患者通常表現(xiàn)為晚發(fā)型FD。該亞型患者一般在成年以后才會發(fā)病，癥狀包括心率失常、肥厚型心肌病、左心室肥大、輕微到中等程度的蛋白尿、晚期腎病、腦血管病等。由于患者的微血管中沒有GL3的沉積，因此不會出現(xiàn)經典型的早期癥狀 (肢端感覺異常、血管擴張性疣等)。此外，由于致病基因位于X染色體上，男性患者的癥狀通常比女性更加嚴重。

圖4. 法布里病當前/未來治療方法示意圖^[2]

目前，酶替代療法 (ERT) 和分子伴侶療法是當前臨床治療FD的主要手段，旨在通過替換有缺陷的內源性α-Gal A或糾正錯誤折疊的內源性α-Gal A來減少細胞內 GL3的積累。

到目前為止，全球用于治療FD的商業(yè)ERT藥物有5種，國內獲批兩種—阿加糖酶α和阿加糖酶β。ERT已被證明具有良好的療效和安全性，但也存在局限性，例如輸液過程中常發(fā)生過敏性反應，部分患者易產生針對酶的抗體，影響藥效。

（圖片源自藥渡）

相比于ERT，分子伴侶療法更容易進入細胞和組織內，可口服攝入，不會對身體造成額外損傷，很少引起免疫反應，能夠更加穩(wěn)定而持久的維持酶活水平。但它的應用范圍有限，僅適用于特定突變類型的FD。2016年第一種分子伴侶藥物Migalastat在歐洲批準上市。不過目前對于開始治療的最佳時機還存在一定爭議，我國推薦不論年齡或是否為攜帶者，只要有臨床癥狀即應開始酶替代治療。

未來關于治療FD的研發(fā)集中在這兩個方面：底物減少療法 （SRT） 、基因療法。SRT的目標是減少底物，從而抑制細胞內 GL3的積累；基因療法是使用AAV等載體將正確的AGAL編碼DNA引入患者細胞。

下表為目前FD相關療法進入臨床Ⅱ期的藥物研發(fā)情況：FD相關療法共13項，獲批藥物6項。

南模生物法布雷病動物模型

Animal model

罕見病是全人類共同面臨的公共健康問題。作為一家專注于模式生物領域的公司，南模生物長期助力罕見病基因治療研究，構建了法布雷病相關疾病模型，助力法布雷病的的相關機制研究需求，為相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。具體信息如下：

Gla-KO mice

Fig1. Detection of Gla expression in brain by RT-PCR (A) and qPCR (B).

Wild type: only one band at 268 bp with primers F1/R1(mGla).

Abbr. M, DNA marker; WT, wild type.

Fig2. Detection of serum GLA activity (A) and serum lyso-Gb3 levels (B) in 14 weeks old male Gla-KO mice. (Data from the collaborator)

Fig3. Hot plate test of 14 weeks old male Gla-KO mice. (Data from the collaborator)