FDA2023年度新藥盤點(diǎn)，這些藥物帶來了哪些機(jī)會(huì)？
2023年，美國FDA藥品評價(jià)與研究中心（CDER）共批準(zhǔn)了55款新藥，包括38款新分子實(shí)體和17款生物制品；FDA生物制品評價(jià)和研究中心（CBER）共批準(zhǔn)了16款新產(chǎn)品，包括5款基因療法、2款細(xì)胞療法、5款疫苗、1款微生物組療法以及3款血液制品，總批準(zhǔn)數(shù)量相較前幾年有了可觀的回升。
在新分子實(shí)體藥物中，生物大分子藥物共23款（占42%），包括單抗藥物12款，小核酸藥物4款，酶替代療法3款，多肽類藥物2款，人生長激素類似物1款、G-CSF升白藥1款；小分子藥物則占了更大的比重，有32款，占約58%；而在生物制品類藥物中，有71%為抗體類（8款單抗、4款雙抗），其余為酶替代療法。值得注意的是，近幾年新藥的創(chuàng)新含量不斷提升，F(xiàn)DA的2個(gè)評審中心在2023年批準(zhǔn)了27款“first-in-class”藥物；其中，細(xì)胞基因療法、小核酸藥物等新型療法也不斷有新藥成功闖關(guān)FDA。由于篇幅限制，本文挑選了部分重磅新藥進(jìn)行介紹（全部新藥信息見文末附表）。
首款治療ALS的基因靶向療法：Qalsody
適應(yīng)癥：肌萎縮側(cè)索硬化
4月25日，渤健/Ionis聯(lián)合推出的反義寡核苷酸療法Qalsody（tofersen）獲FDA加速批準(zhǔn)上市。這是首款針對ALS的基因靶向療法。
SOD1蛋白錯(cuò)誤折疊/無功能SOD1聚集導(dǎo)致ALS
Qalsody是一種反義寡核苷酸藥物，通過與SOD1 mRNA結(jié)合引起SOD1 mRNA的降解，使其被核糖核酸酶降解，導(dǎo)致SOD1蛋白合成的減少，從而達(dá)到治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側(cè)索硬化(SOD1-ALS)的目的。
首款A(yù)型血友病基因療法：Roctavian
適應(yīng)癥：A型血友病
6月29日，BioMarin的基因療法Roctavian獲FDA批準(zhǔn)上市，是FDA批準(zhǔn)的首款治療嚴(yán)重A型血友病基因療法。
體內(nèi)基因治療機(jī)制
Roctavian是一款使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)凝血因子Ⅷ（FⅧ）轉(zhuǎn)基因的基因療法。其優(yōu)勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)凝血因子Ⅷ，不再需要長期接受預(yù)防性凝血因子注射。
20年來首款FDA完全批準(zhǔn)AD新藥：Lecanemab
適應(yīng)癥：阿爾茨海默癥
7月7日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布完全批準(zhǔn)Lecanemab用于治療阿爾茨海默病。這是20年來FDA首次完全批準(zhǔn)一款阿爾茨海默病新藥。
lecanemab治療導(dǎo)致腦淀粉樣蛋白減少
Lecanemab最初由衛(wèi)材和BioArctic聯(lián)合開發(fā)，可選擇性結(jié)合以中和消除可溶性、有毒的Aβ聚合物，而這些聚集體被認(rèn)為在AD中的神經(jīng)退行性過程起到重要作用。在3期臨床試驗(yàn)中，lecanemab與安慰劑組相比，平均整體臨床癡呆評定量表總評分（CDR-SB，評分越高意味著患者臨床功能越低）的變化降低27%。
首款治療PPD的口服藥物：Zuranolone
適應(yīng)癥：產(chǎn)后抑郁癥
8月4日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Sage Therapeutics和渤健公司聯(lián)合開發(fā)的Zuranolone上市，用于治療女性產(chǎn)后抑郁癥。這是首個(gè)獲批用以治療產(chǎn)后抑郁癥（PPD）成人患者的口服療法。
Zuranolone分子式
Zuranolone是一種神經(jīng)活性類固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體陽性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。GABA系統(tǒng)是大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的主要抑制性信號(hào)通路，對調(diào)節(jié)CNS功能有重要作用。Zurzuvae靶向的是負(fù)責(zé)情緒、喚醒、行為和認(rèn)知等功能的大腦網(wǎng)絡(luò)。FDA的批準(zhǔn)主要基于兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的多中心研究結(jié)果，與安慰劑組相比，zuranolone組患者的抑郁癥狀明顯改善，且在第42天（末次給藥后4周）仍維持治療效果。
首款雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑肥胖治療藥物：Zepbound
適應(yīng)癥：肥胖、超重
11月8日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)禮來的Zepbound（Tirzepatide）上市，成為同類上市產(chǎn)品中首個(gè)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物。
Tirzepatide的作用機(jī)制
Zepbound是一款GLP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，可同時(shí)激活GLP-1受體和GLP受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，模擬GLP與GLP-1釋放，通包括降低食欲、提高能量消耗、改善分泌胰島素的beta細(xì)胞功能等多種機(jī)制達(dá)到降低體重的效果，每周注射1次。與II型糖尿病治療藥物 Mounjaro 具有相同的活性成分。Zepbound 的有效性使其脫穎而出。在臨床研究中，它幫助人們在 72 周（16.5 個(gè)月）后平均減重 34 磅至 48 磅。大約三分之一使用高劑量的受試者體重減輕了25%。Zepbound帶來的減重效果還觸及了減輕與體重相關(guān)的醫(yī)療問題，這對于血壓和膽固醇等慢性病的管理具有重要意義。
首款針對PNH的首個(gè)口服單藥療法：Fabhalta
適應(yīng)癥：成人陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥
12月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華的Fabhalta（iptacopan）上市，用于成人陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者的治療。這是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的口服單藥治療成人PNH的藥物。Iptacopan是諾華公司的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目之一，除了PNH，它在治療IgA腎病的3期臨床試驗(yàn)中也已達(dá)到主要終點(diǎn)，預(yù)計(jì)于2024年遞交加速批準(zhǔn)的監(jiān)管申請。
IgAN臨床試驗(yàn)評估的補(bǔ)體抑制劑概況及其作用部位
Fabhalta是一種first-in-class、靶向補(bǔ)體旁路途徑B因子的口服抑制劑，作用于免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體旁路途徑中的近端通路，可全面控制血管內(nèi)外的紅細(xì)胞(RBC)破壞（血管內(nèi)和血管外溶血[IVH和EVH]）。在臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)接受Fabhalta治療的患者提高了血紅蛋白水平（在沒有RBC輸注的情況下，血紅蛋白水平與基線相比提高≥2g/dL），并且?guī)缀跛薪邮蹻abhalta治療的患者未接受輸血。該產(chǎn)品作用于C5末端通路的上游，同時(shí)控制血管內(nèi)溶血和血管外溶血，彌補(bǔ)了抗C5抗體的不足，同時(shí)為患者提供了口服單藥的選擇。
首款CRISPR基因編輯療法：Casgevy
適應(yīng)癥：鐮狀細(xì)胞病12月8日，Vertex與CRISPR聯(lián)合開發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy（Exa-cel）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于12歲及以上輸血依賴性地中海貧血患者或伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細(xì)胞病患者，這是全球首款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。同日，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了藍(lán)鳥生物的一款基因療法Lyfgenia（Lovo-cel）上市，同樣用于12歲及以上伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細(xì)胞病患者的治療。
轉(zhuǎn)錄因子BCL11A在介導(dǎo)γ-珠蛋白抑制中的作用
Casgevy是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法，通過在體外對患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞可以產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。因此，Casgevy有可能緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和血管閉塞性危象（VOC）。
Lyfgenia基因治療過程
Lyfgenia是一款基于慢病毒的用于治療鐮狀細(xì)胞貧血病的自體干細(xì)胞療法，通過慢病毒載體將具備功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因拷貝至取自患者體內(nèi)的造血干細(xì)胞中，再將這些干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其自主生成β-珠蛋白，從而消除或大幅降低繼續(xù)輸血需求。
FDA注冊藥物數(shù)量和創(chuàng)新性在2023年呈現(xiàn)回暖狀態(tài)，這為醫(yī)藥領(lǐng)域的繼續(xù)發(fā)展注入了一劑強(qiáng)心針。無論是針對主流抗腫瘤藥物的研發(fā)，還是受關(guān)注度提高的小眾罕見病領(lǐng)域的創(chuàng)新治療，各類新型療法，比如細(xì)胞治療、基因編輯等都不斷刷新著我們對治療方式的認(rèn)知，為更多患者帶來了嶄新的希望。未來是一份機(jī)遇，也是一場挑戰(zhàn)。對于醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者而言，研發(fā)要求也在不斷提高。面對日益復(fù)雜且充滿挑戰(zhàn)的研發(fā)環(huán)境，積極引入切合實(shí)際的工具和先進(jìn)技術(shù)，已成為醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域不斷前行的緊迫任務(wù)。例如利用適用的、先進(jìn)的動(dòng)物模型將大大提高臨床前研發(fā)效率，更為關(guān)鍵的是可提供可靠、準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為新藥研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
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附表1：2023年CDER批準(zhǔn)新藥
附表2：2023年CBER批準(zhǔn)新藥
Reference：
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