世界哮喘日 | 南模生物哮喘模型，助力探究哮喘新療法

世界哮喘日定于每年5月首個(gè)星期二。作為一種常見(jiàn)慢性呼吸系統(tǒng)疾病，哮喘以持續(xù)性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，具有顯著的臨床異質(zhì)性。最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球哮喘患者總數(shù)已接近3億。在我國(guó)，20歲以上成年人群體中哮喘患病率達(dá)4.2%，對(duì)應(yīng)患者規(guī)模已達(dá)4570萬(wàn)，占全球患者總數(shù)的15%。這一持續(xù)增長(zhǎng)的疾病負(fù)擔(dān)，凸顯了加強(qiáng)呼吸健康管理的迫切需求。


支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等）及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，具有異質(zhì)性和氣道高反應(yīng)性特征。其核心病理表現(xiàn)為氣道炎癥、氣道重塑及可變性氣流受限，臨床以反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽等癥狀為主，常在夜間或凌晨加重，多數(shù)患者可經(jīng)治療緩解[1]。


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圖1. IL-4和IL-13在哮喘病生理學(xué)中的多重作用[2]



哮喘核心發(fā)病機(jī)制涉及嗜酸性粒細(xì)胞異?；罨尫抨?yáng)離子蛋白、肥大細(xì)胞脫顆粒，以及氣道上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群等免疫活性細(xì)胞介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成以IL-4/IL-5/IL-13為主導(dǎo)的Th2型免疫應(yīng)答，最終引發(fā)粘液高分泌、氣道重塑及過(guò)敏原特異性B細(xì)胞合成免疫球蛋白E (IgE)增加等典型病理改變。值得關(guān)注的是，氣道重塑引發(fā)的不可逆性氣流阻塞已成為當(dāng)前臨床治療難點(diǎn)——現(xiàn)有藥物對(duì)氣道基底膜增厚、平滑肌增生等結(jié)構(gòu)性改變的干預(yù)效果有限，這驅(qū)動(dòng)著針對(duì)TSLP、IL-33等新型生物靶點(diǎn)的藥物研發(fā)[3]。




南模生物哮喘相關(guān)動(dòng)物模型



優(yōu)質(zhì)的哮喘疾病模型是藥物評(píng)價(jià)的良好工具，常用的造模方式是采用屋塵螨提取物（house dust mite，HDM）、卵清蛋白（ovalbumin，OVA）等構(gòu)建小鼠哮喘模型。南模生物炎癥/自身免疫疾病評(píng)價(jià)平臺(tái)自主研發(fā)了多種哮喘小鼠模型，在不同品系（C57BL/6，hIL4/hIL4R mice，BALB/c等）中進(jìn)行了驗(yàn)證，可用于哮喘治療藥物的藥效評(píng)價(jià)。部分?jǐn)?shù)據(jù)如下：


/?基于hIL4/hIL4R人源化小鼠的哮喘模型及Dupilumab單抗的藥效研究?/


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圖1. 基于hIL4/hIL4R小鼠構(gòu)建HDM誘導(dǎo)的哮喘模型。


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圖2. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型的體重。


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圖3. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫細(xì)胞的數(shù)量。（A）BALF中的CD45+細(xì)胞的數(shù)量；（B）BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞；（C）嗜酸性粒細(xì)胞占CD45+細(xì)胞的比例；（D）血清總IgE濃度。

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圖4. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）H&E染色代表圖。（B）病理評(píng)分結(jié)果。

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圖5. HDM誘導(dǎo)的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）PAS染色代表圖；（B）支氣管黏液評(píng)分。


/?OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型及Dexamethasone藥效研究?/


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圖6. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型。

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圖7. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）體重；（B）體重變化。


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圖8. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫細(xì)胞的數(shù)量。（A）BALF中的CD45+細(xì)胞的數(shù)量；（B）BALF中的嗜酸性粒細(xì)胞；（C）嗜酸性粒細(xì)胞占CD45+細(xì)胞的比例；（D）血清總IgE濃度。


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圖9. OVA誘導(dǎo)的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）肺部H&E及PAS染色；（B）炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)評(píng)分；（C）支氣管黏液評(píng)分。








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Reference：

[1] Martinez FJ, Collard HR, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17074. Published 2017 Oct 20. doi:10.1038/nrdp.2017.74

[2] Vatrella A, Fabozzi I, Calabrese C, Maselli R, Pelaia G. Dupilumab: a novel treatment for asthma. J Asthma Allergy. 2014;7:123-130. Published 2014 Sep 4. doi:10.2147/JAA.S52387

[3] Durrant, D.M.and D.W.Metzger,Emerging roles of T helper subsets in the pathogenesis of asthma. Immunol Invest, 2010.39(4-5):p.526-49





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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡(jiǎn)稱(chēng)"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專(zhuān)注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動(dòng)物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評(píng)價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶(hù)提供全方位、一體化的基因修飾動(dòng)物模型產(chǎn)品解決方案。



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