2022已塵埃落定，在這一年里經(jīng)濟(jì)衰退蔓延全球，醫(yī)藥行業(yè)裁員、縮減研發(fā)管線的新聞未曾間斷，更有一些創(chuàng)新藥企倒在資本寒冬之下，黯然退場(chǎng)。但我們可以看到醫(yī)藥人并沒有停下創(chuàng)新的腳步，無論是顛覆性的創(chuàng)新型療法，還是小眾的罕見病領(lǐng)域，在2022年都有里程碑式的突破發(fā)生。本文，讓我們透過近日FDA公布的2022新藥年度獲批報(bào)告，看看當(dāng)下新藥的創(chuàng)新方向。

美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）2022年一共批準(zhǔn)了37款新藥（分子實(shí)體+新生物制品），從獲批的新藥數(shù)量上看，這個(gè)成績(jī)?cè)诮?0年里并不算好。但從創(chuàng)新性上看，2022年共有20款新藥屬于“first-in-class”療法，占比（54.1%）為近10年高值，創(chuàng)新的腳步并沒有停滯；而從類別上來看，抗腫瘤藥物依然占據(jù)主導(dǎo)地位，共28款抗癌新療法，包括靶向、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼性細(xì)胞免疫療法等，其次是神經(jīng)系統(tǒng)類和皮膚類藥物，多種罕見病也迎來了新的治療方案。由于篇幅有限，本文在此挑選一些重磅新藥進(jìn)行介紹。

CDER’s Annual Novel Drug Approvals: 2013–2022

全球首款TCR療法：Kimmtrak

2022年1月，FDA批準(zhǔn)首個(gè)T細(xì)胞受體（TCR）療法Kimmtrak（tebentafusp）上市，它可用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性晚期葡萄膜黑色素瘤，葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種高度侵襲性、毀滅性的疾病，生存率很低，歷史上曾導(dǎo)致許多患者在發(fā)生轉(zhuǎn)移后一年內(nèi)死亡。

Kimmtrak原理圖

Kimmtrak是Immunocore公司開發(fā)的靶向gp100的雙特異性蛋白，由具有高親和力的可溶性TCR和與T細(xì)胞表面CD3受體結(jié)合的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域融合而成。Kimmtrak的活性藥物成分為tebentafusp，該蛋白一端是工程化改造的高親和力T細(xì)胞受體（TCR）結(jié)合域，可以靶向腫瘤細(xì)胞表面的gp100，這是一種在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤中表達(dá)的譜系抗原；另一端靶向T細(xì)胞表面CD3的單鏈抗體片段（scFv）。這樣tebentafusp就架起了腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞之間的一座橋梁，形成免疫突觸, 激活T細(xì)胞并釋放溶解性顆粒，導(dǎo)致癌癥細(xì)胞死亡。

全球首款眼科雙抗藥物：Vabysmo

2022年1月，FDA批準(zhǔn)基因泰克公司的Vabysmo（faricimab）上市，這是首款獲FDA批準(zhǔn)治療這兩種眼科疾病的雙特異性抗體，它可用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）和糖尿病性黃斑水腫（DME），這兩種疾病是成年人主要的視力喪失原因。

Faricimab結(jié)構(gòu)示意圖

作為一款雙特異性抗體，Vabysmo同時(shí)靶向阻斷兩條致病關(guān)鍵通路——血管生成素-2（Ang-2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A（VEGF-A），這兩種通路都能破壞血管的穩(wěn)定性，使血管發(fā)生滲漏，增加炎癥的發(fā)生，從而誘發(fā)多種可導(dǎo)致視力喪失的視網(wǎng)膜疾病。同時(shí)靶向這兩條通路可以起到一定的互補(bǔ)作用，因此Vabysmo有望穩(wěn)定血管，改善患者的視力。

首款國(guó)產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法：Carvykti

2022年2月，FDA批準(zhǔn)傳奇生物和強(qiáng)生合作開發(fā)的BCMA CAR-T療法Carvykti（cilta-cel）上市，這是首款獲得FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)CAR-T療法，它可用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）被認(rèn)為是不可治愈的血液腫瘤，是由于骨髓中的漿細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致的惡性疾病。

BCMA CAR-T細(xì)胞療法原理

Carvykti由金斯瑞旗下子公司傳奇生物自主研發(fā)，是一種結(jié)構(gòu)差異化的CAR-T細(xì)胞療法，選擇 4-1BB 作為共刺激域，并采用慢病毒做載體，其胞外設(shè)計(jì)了兩個(gè)靶向 BCMA 的單域抗體，因此具有更強(qiáng)的親和力。該藥物獲得FDA的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，是中國(guó)首個(gè)獲得突破性療法資格的藥物。

首款LAG-3免疫復(fù)方制劑：Opdualag

2022年3月，FDA批準(zhǔn)BMS的Opdualag上市，這款產(chǎn)品由抗LAG-3單抗Relatlimab與抗PD-1單抗Nivolumab組成，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤。黑色素瘤是最常見的一種皮膚癌，其特征是位于皮膚中的色素生成細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)，具有極強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移性，曾一度被稱為“癌王”。

LAG-3可與MHC?II、Galectin-3、LSECtin和FGL1結(jié)合

Relatlimab的上市使LAG-3成為繼PD-1和CTLA-4之后，第三個(gè)成功應(yīng)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)。LAG-3被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)配體是抗原提呈細(xì)胞上的MHC II類蛋白，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，與PD-1類似，阻斷LAG-3與MHC II之間的相互作用即可恢復(fù)T細(xì)胞活性；并且PD-1×LAG-3雙特異性抗體可以同時(shí)阻斷單個(gè)T細(xì)胞上的兩種免疫檢查點(diǎn)，提高了協(xié)同作用的可能性，而這一優(yōu)勢(shì)是分別靶向PD-1和LAG-3兩種單抗聯(lián)用不具備的。但是后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)LAG-3的作用機(jī)制比較復(fù)雜，它的配體包括MHC II、Galectin-3、LSECtin、FGL1等關(guān)鍵蛋白，還需進(jìn)一步研究LAG-3對(duì)于機(jī)體的影響。目前，LAG-3僅批準(zhǔn)了黑色素瘤一個(gè)適應(yīng)癥，LAG-3在其他疾病領(lǐng)域的表現(xiàn)仍待觀察。

重磅糖尿病新藥：Mounjaro

2022年5月，FDA批準(zhǔn)禮來葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑Mounjaro（tirzepatide）上市，這是近10年降糖藥的新代表。2型糖尿病是糖尿病的最常見形式，在美國(guó)有超過3000萬人患有2型糖尿病，中國(guó)更是糖尿病第一大國(guó)，患者人數(shù)高達(dá)1.2億人。

tirzepatide的潛在作用機(jī)制

Mounjar是一款雙重激動(dòng)劑，每周給藥一次，通過同時(shí)激活GIP與GLP-1受體來改善血糖的控制；此外，Mounjaro的給藥方式也很特別——采用禮來專利的自動(dòng)注射器裝置，可以實(shí)現(xiàn)患者視覺上的“無”針頭化給藥。從臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看，與當(dāng)前糖尿病領(lǐng)域的霸主司美格魯肽相比，Mounjar的降糖減重效果更好，有望成為后續(xù)降糖領(lǐng)域的核心競(jìng)爭(zhēng)者。

ADC神藥Enhertu再批新適應(yīng)癥

2022年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS8201, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的擴(kuò)展適應(yīng)癥，用于治療攜帶激活性HER2突變的無法切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，且此患者之前接受過全身治療。Enhertu是首個(gè)在美國(guó)獲批用于HER2突變NSCLC的藥物。全球肺癌發(fā)病人數(shù)持續(xù)增高，在男性、女性最常見的惡性腫瘤中分別居首位及第二，而其死亡率在男性女性中均排名首位。

T-DXd相較于T-DM1的優(yōu)勢(shì)

Enhertu是2022年當(dāng)之無愧的多癌種“戰(zhàn)神”，不僅在HER-2陽(yáng)性乳腺癌療效上一騎絕塵，也在胃癌、肺癌等其他HER-2實(shí)體瘤領(lǐng)域也大放異彩。實(shí)際上，Enhertu并非首款上市的HER2靶點(diǎn)ADC，但它的療效卻比首款A(yù)DC（T-DM1, DESTINY-Breast03）強(qiáng)上一倍有余。Enhertu的成功得益于其獨(dú)特的ADC設(shè)計(jì)，它通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)。

全球首款TYK2抑制劑：Sotyktu

2022年9月，FDA批準(zhǔn)BMS的TYK2抑制劑Sotyktu(Deucravacitinib)上市，這是全球首款獲批上市的TYK2抑制劑，用于治療斑塊狀銀屑病。銀屑病是個(gè)常見大眾病，全球估計(jì)有一億患者，市場(chǎng)廣闊。

Deucravacitinib作用機(jī)制

Deucravacitinib是一款具有獨(dú)特作用機(jī)制的口服高選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，也是近10年中重度銀屑病口服療法的首個(gè)創(chuàng)新藥物。TYK2是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)激酶，能夠介導(dǎo)L-23、IL-12、I型干擾素（IFN）的信號(hào)傳導(dǎo)，這些細(xì)胞因子是參與炎癥和免疫反應(yīng)的天然細(xì)胞因子。Deucravacitinib通過選擇性與TYK2蛋白調(diào)控結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使TYK2處于失活狀態(tài)，干擾IL-23、IL-12和IFN等多種關(guān)鍵細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)；且在治療劑量下Deucravacitinib不會(huì)抑制JAK1、JAK2或JAK3，進(jìn)而避免相關(guān)心血管或靜脈栓塞等不良事件的發(fā)生。

首款GPP抗體藥物：Spevigo

2022年9月，FDA批準(zhǔn)Boehringer Ingelheim的Spevigo（spesolimab）上市，這是一款靶向IL-36R的人源化單克隆抗體，用于治療泛發(fā)性膿皰性銀屑?。℅PP）。GPP是由中性粒細(xì)胞(一種白細(xì)胞)在皮膚中積累引起的，會(huì)導(dǎo)致全身出現(xiàn)疼痛的無菌膿皰，如果不及時(shí)治療，可能會(huì)因膿毒癥和多系統(tǒng)器官功能衰竭等并發(fā)癥而危及生命。

Spevigo是一種新型人源化選擇性抗體，可阻斷白細(xì)胞介素-36受體（IL-36R）的激活，這是免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種信號(hào)通路，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，包括泛發(fā)性膿皰型銀屑病。此外，spesolimab也正被研究，用于預(yù)防泛發(fā)性膿皰型銀屑病發(fā)作和治療其他中性粒細(xì)胞皮膚病，如掌跖膿皰?。≒PP）和化膿性汗腺炎（HS）。

最貴藥物：Hemgenix

2022年11月，FDA批準(zhǔn)CSL Behring/Unique的Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）上市，這事首個(gè)獲批治療B型血友病的基因療法。B型血友病是一種出血性遺傳病，病人因?yàn)橄忍爝z傳的基因缺陷，肝臟無法制造凝血因子IX，會(huì)出現(xiàn)血液凝固障礙，一點(diǎn)輕微的外傷便會(huì)出血不止。據(jù)悉，該藥每劑的價(jià)格高達(dá)350萬美元，刷新了全球藥物售價(jià)記錄。

基因療法Hemgenix原理

Hemgenix是一款一次性基因治療產(chǎn)品，該療法以腺相關(guān)病毒(AAV)為載體，通過靜脈輸注形式遞送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝臟中表達(dá)并產(chǎn)生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平從而限制出血發(fā)作。值得一提的是，傳統(tǒng)的B型血友病治療方式為補(bǔ)充治療，即通過頻繁靜脈注射的方式補(bǔ)充凝血因子IX，而基因治療能夠使得患者像健康人一樣產(chǎn)生足夠的凝血因子IX，無需重復(fù)輸注，或能讓患者卸下一生的重?fù)?dān)。

首款CD20/CD3雙抗：Lunsumio

2022年12月，FDA批準(zhǔn)羅基因泰克的Lunsumio上市，這是治療非霍奇金淋巴瘤的首個(gè)CD20/CD3雙抗，用于治療經(jīng)過2種或更多種前期系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性的濾泡性淋巴瘤(FL)成年患者。全球每年約有超過10萬人新確診濾泡性淋巴瘤，Lunsumio提供了一種無需化療、現(xiàn)貨型的腫瘤治療選擇。

CD20/CD3雙抗作用原理

Lunsumio是一款靶向CD20/CD3的雙特異性抗體，旨在靶向B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞表面的CD3，通過雙重靶向激活并重定向患者現(xiàn)有的內(nèi)源性T細(xì)胞，并將細(xì)胞毒性蛋白釋放到B細(xì)胞中來消除惡性B細(xì)胞。Lunsumio在其關(guān)鍵試驗(yàn)中，達(dá)到80%的客觀緩解率和60%的完全緩解。

南模生物相關(guān)動(dòng)物模型

FDA的這份答卷讓我們感受到了創(chuàng)新的加速，無論是主流的抗腫瘤藥物，還是小眾的罕見病領(lǐng)域，新型的療法都在革新我們對(duì)既往治療的認(rèn)識(shí)，這給無數(shù)的病人帶來了新的選擇，而對(duì)一部分罕見病群體來講更是從無藥可救到有藥可依的跨越。但對(duì)于我們醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者來講，面對(duì)的就是一個(gè)越來越卷的研發(fā)環(huán)境，這時(shí)候如果有一款合適的動(dòng)物模型，就能讓我們?cè)谂R床前的研發(fā)階段節(jié)約時(shí)間，占據(jù)主動(dòng)！南模生物專業(yè)從事模式動(dòng)物開發(fā)20余年，擁有當(dāng)前主流新藥研發(fā)靶點(diǎn)的現(xiàn)貨模型，部分模型信息見下表：

注：更多品系及驗(yàn)證數(shù)據(jù)見南模生物官網(wǎng)

附表：FDA 2022批準(zhǔn)新藥列表（FDA2022新藥年度報(bào)告原文可點(diǎn)擊閱讀原文下載）