M-NSG 小鼠（NOD-Prkdc^scidIl2rg^em1/Smoc）

由南模生物自主研發(fā)，該品系在 NOD-SCID 的基礎(chǔ)上敲除 Il2rg 基因，是一種嚴(yán)重免疫缺陷小鼠，缺失成熟T、B、NK細(xì)胞，是人源化小鼠、異種移植、免疫重建的重要載體；對于研究人類造血干細(xì)胞、腫瘤發(fā)生與治療、免疫缺陷疾病與體內(nèi)免疫機(jī)制研究都具有重要意義。

M-NSG小鼠基本信息

品系全名

NOD-Prkdc^scidIl2rg^em1/Smoc

目錄號

NM-NSG-001

基因型

Male: Prkdc^-/- , IL2rg^-/Y ； Female：Prkdc^-/- , IL2rg^-/-

品系描述

• NOD背景下Prkdc^scid純合突變：Prkdc（protein kinase, DNA-activated, catalytic polypeptide）基因主要編碼DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）的催化亞基，是參與雙鏈DNA斷裂修復(fù)、免疫球蛋白和T細(xì)胞受體可變(V)、多樣性(D)、連接(J)區(qū)段重組的重要基因。Prkdc^scid突變代表嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷，表現(xiàn)為缺失T、B細(xì)胞，無法介導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫，不排斥同種和異種移植。無功能T細(xì)胞和B細(xì)胞，NK細(xì)胞活性低，沒有溶血補(bǔ)體活性，骨髓發(fā)育缺陷。血清免疫球蛋白（Ig）泄漏率非常低，非常適合同種和異種腫瘤移植。

• ?IL2rg^null突變：Interleukin-2受體gamma鏈（IL-2Rγc，又稱CD132)是具有重要免疫功能的細(xì)胞因子Il2、Il-4、Il-7、Il-9、Il-15和Il-21的共同受體亞基，該基因敲除后的小鼠機(jī)體免疫功能嚴(yán)重降低，通過多種受體阻斷細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致功能性NK細(xì)胞缺陷。

• M-NSG嚴(yán)重免疫缺陷小鼠，缺失成熟T、B、NK細(xì)胞，可高效地植入人CD34+造血干細(xì)胞（HSC）、外周血單核細(xì)胞（PBMC）、病人來源異種移植物（PDX）或成體干細(xì)胞和組織，基本上可以植入人體免疫系統(tǒng)，是研究人體免疫功能，傳染病，糖尿病，腫瘤學(xué)和干細(xì)胞生物學(xué)的重要免疫缺陷小鼠，是目前國際公認(rèn)的免疫缺陷程度較高、較適合人源細(xì)胞或組織移植的工具小鼠。

特性與應(yīng)用

• 缺乏成熟的 T、 B 和 NK 細(xì)胞

• 對人源細(xì)胞和組織免疫排斥反應(yīng)低

• 腫瘤細(xì)胞成瘤性好，少量細(xì)胞即可成瘤

• 人體細(xì)胞和組織移植存活率顯著提高

• 適用于人類造血干細(xì)胞移植，人源化小鼠模型制備

• 適合用做異源細(xì)胞和組織移植的載體小鼠

• 可用于免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、人類疾病感染模型等研究

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M-NSG小鼠表型分析

T、B、NK細(xì)胞FACS檢測

圖1. M-NSG小鼠脾臟中T 、B和NK細(xì)胞完全缺失。

取BALB/c、NOD-scid和M-NSG小鼠的脾臟細(xì)胞，通過FACS對其中T 、B和NK細(xì)胞的組成進(jìn)行分析（A）并進(jìn)行統(tǒng)計對比（B）。

圖2. M-NSG小鼠血液中T 、B和NK細(xì)胞完全缺失。

取BALB/c、NOD-scid和M-NSG小鼠的外周血，通過FACS對其中T 、B和NK細(xì)胞的組成進(jìn)行分析（A）并進(jìn)行統(tǒng)計對比（B）。

圖3. M-NSG小鼠脾臟中單核細(xì)胞 、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞比例。

取BALB/c、NOD-scid和M-NSG小鼠的脾臟細(xì)胞，通過FACS對其中單核細(xì)胞 、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞的組成進(jìn)行分析（A）并進(jìn)行統(tǒng)計對比（B）。

圖4. M-NSG小鼠外周血中單核細(xì)胞 、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞比例。

取BALB/c、NOD-scid和M-NSG小鼠的外周血，通過FACS對其中單核細(xì)胞 、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞的組成進(jìn)行分析（A）并進(jìn)行統(tǒng)計對比（B）。

M-NSG 小鼠CDX腫瘤模型

圖5. A549肺腫瘤細(xì)胞在M-NSG小鼠上能更有效地建立腫瘤模型。

分別將A549細(xì)胞皮下接種到C57BL/6、Balb/c Nude 、NOD-scid和 M-NSG小鼠中，在不同的時間點測量腫瘤體積。

圖6. Raji淋巴腫瘤細(xì)胞在M-NSG小鼠上能更有效地建立腫瘤模型。

分別將Raji細(xì)胞皮下接種到C57BL/6、Balb/c Nude 、NOD-scid和 M-NSG小鼠中，在不同的時間點測量腫瘤體積。

圖7. JIMT-1人乳腺癌細(xì)胞在M-NSG小鼠上可以有效地建立腫瘤模型。

A. JIMT-1 細(xì)胞系在M-NSG小鼠中的成瘤曲線(n=5)? B. JIMT-1 細(xì)胞系在成瘤驗證過程中小鼠體重變化曲線 (n=5)

M-NSG小鼠已成功建立CDX模型

M-NSG小鼠CDX模型的療效實驗

圖8 A549與PBMC以不同比例混合注射M-NSG小鼠，在不同時間點觀察腫瘤生長狀況。A549與PBMC以3:1混合時，腫瘤抑制效果最好。（療效數(shù)據(jù)由信達(dá)生物制藥提供）

圖9 Calu-6與PBMC以不同比例混合注射M-NSG小鼠，在不同時間點觀察腫瘤生長狀況。Calu-6與PBMC以3:1混合時，腫瘤抑制效果最好。（療效數(shù)據(jù)由信達(dá)生物制藥提供）

發(fā)表文章

2019年5月1日，《J Biomed Nanotechnol》雜志發(fā)表了國家納米科學(xué)中心的研究成果“Peptide Self-Assembly Nanoparticles Loaded with Panobinostat to Activate Latent Human Immunodeficiency Virus”。該研究中使用的免疫缺陷小鼠模型為南模生物自主研發(fā)的M-NSG小鼠。

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2020年5月19日，《NAT COMMUN》雜志發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組的研究成果“SH3RF3 promotes breast cancer stem-like properties via JNK activation and PTX3 upregulation”。該研究中使用的免疫缺陷小鼠模型為南模生物自主研發(fā)的M-NSG小鼠。

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2020年11月13日，《FRONT IMMUNOL》雜志發(fā)表了上海交通大學(xué)上海交通大學(xué)生命科學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院楊選明課題組的研究成果“4-1BB Signaling Boosts the Anti-Tumor Activity of CD28-Incorporated 2nd Generation Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells”。該研究中使用的免疫缺陷小鼠模型為南模生物自主研發(fā)的M-NSG小鼠

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2021年1月8日，《Cancers》雜志發(fā)表了上海交通大學(xué)上海交通大學(xué)生命科學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院楊選明課題組的研究成果“Bcl-2 Enhances Chimeric Antigen Receptor T Cell Persistence by Reducing Activation-Induced Apoptosis”。該研究中使用的免疫缺陷小鼠模型為南模生物自主研發(fā)的M-NSG小鼠

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2021年1月27日，《Sci Transl Med》雜志發(fā)表了上海交通大學(xué)上海交通大學(xué)生命科學(xué)與生物技術(shù)學(xué)院楊選明課題組的研究成果“A chimeric antigen receptor with antigen-independent OX40 signaling mediates potent antitumor activity”。該研究中使用的使用的免疫缺陷小鼠模型為南模生物自主研發(fā)的M-NSG小鼠。

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2021年3月11日，《Front. Immunol》雜志發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院遺傳研究所朱煥章課題組的研究成果“Chemokine Receptor CCR2b Enhanced Anti-tumor Function of Chimeric Antigen Receptor T Cells Targeting Mesothelin in a Non-small-cell Lung Carcinoma Model”。該研究中使用的使用的免疫缺陷小鼠模型為南模生物自主研發(fā)的M-NSG小鼠。

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小鼠飼養(yǎng)

小鼠的接收

在接收動物的時候，免疫缺陷小鼠常常會和其它免疫系統(tǒng)正常的品系一起被送到動物房。這時，最好不要隨機(jī)地拆開運(yùn)輸箱，而是根據(jù)籠內(nèi)動物地免疫系統(tǒng)狀態(tài)以及健康情況依次進(jìn)行接收：

首先接收免疫缺陷小鼠，其次接收免疫健全同時健康狀況良好的小鼠，最后接收免疫健全且健康狀況不佳的小鼠。

接收時，應(yīng)該在超凈工作臺或?qū)恿髡种写蜷_小鼠運(yùn)輸箱。直接將免疫缺陷小鼠由運(yùn)輸箱轉(zhuǎn)移到準(zhǔn)備妥當(dāng)?shù)娘曫B(yǎng)籠中去。

小鼠的飼養(yǎng)

動物房必須定期檢測微生物指標(biāo)，確保環(huán)境的潔凈程度。

免疫缺陷小鼠要飼養(yǎng)在動物房潔凈等級最高的區(qū)域。有條件的情況下，應(yīng)將免疫缺陷小鼠與免疫健全小鼠隔離開來進(jìn)行飼養(yǎng)，免疫缺陷小鼠有獨立的飼養(yǎng)房間。

對于實驗動物操作人員，最好有專人負(fù)責(zé)免疫缺陷小鼠品系的維持與管理。如果工作或?qū)嶒炄藛T必須同時兼顧免疫缺陷和免疫健全小鼠，那么應(yīng)該遵循先處理免疫缺陷小鼠，后管理免疫健全小鼠的順序，而且不能再回到免疫缺陷小鼠區(qū)域，以免交叉污染。

當(dāng)實驗需要免疫健全小鼠與免疫缺陷小鼠同時同環(huán)境飼養(yǎng)時（比如：同源腫瘤移植模型等），在操作時應(yīng)優(yōu)先處理免疫缺陷小鼠。前期在選擇免疫健全小鼠時，應(yīng)更加嚴(yán)格地篩選健康狀況最好的同源正常小鼠。在比較相同遺傳背景的免疫缺陷和免疫健全小鼠時，這兩組小鼠應(yīng)來自同一個供應(yīng)商、同一個動物質(zhì)量體系。

操作人員必須始終穿戴好個人防護(hù)：無菌服、手套、口罩、防護(hù)帽，覆蓋所有皮膚表面，防止細(xì)菌傳播給小鼠。

免疫缺陷小鼠所需要的飼養(yǎng)物品都要經(jīng)過消毒滅菌，包括：籠具、墊料、飲水、飼料、籠內(nèi)豐富物等。

• 環(huán)境

溫度：20-26℃，日溫差不超過4℃

濕度：40-70%

晝夜時長：12h/12h或14h/10h

照度：小鼠照度15-20lux，工作照度200lux以上

噪音：低于60dB

建議使用隔離包或獨立通風(fēng)的IVC籠具。IVC環(huán)境對于免疫缺陷小鼠的飼養(yǎng)比較有利。

• 飼料
  

可以使用高脂肪低蛋白的飼料，M-NSG小鼠的飼料需要蛋白質(zhì)含量≥18%，脂肪含量≥6%，采用Co60輻照滅菌，可以保證小鼠的健康生長繁殖。

• 飲水
  

如果在隔離包飼養(yǎng)，可采用高壓滅菌的純水作為飲用水。

如果在SPF級環(huán)境飼養(yǎng)，建議采用酸化水（用HCl調(diào)節(jié)PH至2.5-3.0），經(jīng)高壓滅菌后使用?？捎行ьA(yù)防假單胞菌和金黃色葡萄球菌的污染。

• 籠具與墊料
  

如不在隔離包飼養(yǎng)，需要在超凈工作臺更換墊料，而且需要使用消毒過的鑷子轉(zhuǎn)移小鼠到新的籠盒，在日常換籠過程中，要在超凈工作臺中進(jìn)行更換，每換一籠時夾取小鼠的鑷子要進(jìn)行消毒，避免用手直接接觸小鼠。每周都要更換籠具。

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