隨著斑馬魚全基因組和人類基因組相關(guān)性比對分析工作的完成，斑馬魚在人類疾病未知基因研究、疾病表型分析以及通過高通量體內(nèi)藥物篩選平臺開發(fā)潛在治療藥物方面發(fā)揮了重要作用。
斑馬魚模型良好的生物學(xué)特性使其很適合高通量和高內(nèi)涵藥物篩選, 是傳統(tǒng)藥物開發(fā)模式的重要補(bǔ)充。利用斑馬魚快速篩選候選藥物的活性和副作用，可以在藥物開發(fā)的極早期降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，大幅節(jié)省成本，縮短藥物開發(fā)周期，提高成功率。

斑馬魚可用于藥物研發(fā)的多個(gè)階段，如靶點(diǎn)確認(rèn)（基因功能研究），高通量藥效學(xué)與安全性篩選，先導(dǎo)物優(yōu)化，藥物毒性與安全性評價(jià)，老藥新用（臨床新適應(yīng)癥開發(fā)）等，如下圖所示。

靶點(diǎn)確認(rèn)

靶點(diǎn)確認(rèn)是藥物研發(fā)的起點(diǎn)和依據(jù)，需要體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)性驗(yàn)證。在斑馬魚中可以通過基因敲除對特定靶點(diǎn)進(jìn)行必要評價(jià)，這部分屬于功能研究，可以看我們下一期的斑馬魚應(yīng)用介紹哦。

藥效學(xué)篩選和安全性評價(jià)

斑馬魚良好的生物學(xué)特性（見參考閱讀）使其很適合高通量和高內(nèi)涵藥物篩選, 是傳統(tǒng)藥物開發(fā)模式的重要補(bǔ)充。利用斑馬魚快速篩選候選藥物的活性和副作用，可以在藥物開發(fā)的極早期降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，大幅節(jié)省成本，縮短藥物開發(fā)周期，提高成功率。

例如藥物研發(fā)過程中，不是所有合成或者分離出來的化合物都能有理想的活性，往往需要對大批量的藥物庫逐步進(jìn)行篩選，這時(shí)可以通過斑馬魚高通量篩選（High Throughput Screening，HTS）快速選出有活性的化合物（先導(dǎo)化合物），指導(dǎo)后續(xù)研發(fā)工作。

此外通過斑馬魚實(shí)驗(yàn)在早期能快速發(fā)現(xiàn)安全性不佳（干擾胚胎發(fā)育、引起表型變化等）的候選化合物，可以有效降低后期研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)和成本，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)越來越多地應(yīng)用斑馬魚對臨床前藥物進(jìn)行安全性與毒理性評價(jià)。

如美國FDA國際毒理研究中心（NCTR）評價(jià)氯胺酮（ketamine，一種被美國FDA嚴(yán)格管制的兒科麻醉劑）對斑馬魚心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯胺酮能夠降低斑馬魚的心率，減少斑馬魚的運(yùn)動神經(jīng)元數(shù)量（見下圖，神經(jīng)元標(biāo)記為綠色），和人類臨床試驗(yàn)完全一致。

氯胺酮(ketamine)對心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性（圖片來自FDA網(wǎng)站）

老藥新用

老藥新用也是當(dāng)今制藥公司開發(fā)藥物的一種有效捷徑，而利用斑馬魚模型進(jìn)行老藥新用（臨床新適應(yīng)癥篩選）具有很強(qiáng)的優(yōu)勢。

2011年，哈佛大學(xué)Leonard I. Zon的實(shí)驗(yàn)室利用斑馬魚模型成功的從2000個(gè)FDA已許可的上市藥物中，篩選出一個(gè)強(qiáng)效的治療黑色素瘤的藥物L(fēng)eflunomide（來氟米特）。Leflunomide通過靶向抑制雙氫乳清酸酯脫氫酶（Dihydroorotatedehy-drogenase, DHODH）來抑制神經(jīng)脊細(xì)胞發(fā)育，進(jìn)而抑制黑色素瘤的生成。隨后，在裸小鼠黑色素瘤移植模型的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，單用Leflunomide或者與PLX4720聯(lián)用，均表現(xiàn)出良好的抗黑色素瘤生長效果（ref3）。目前Leflunomide已被美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入I/II期臨床實(shí)驗(yàn)，與Vemurafenib聯(lián)合用藥治療黑素瘤（ClinicalTrials.govIdentifier: NCT01611675）。

應(yīng)用擴(kuò)展

斑馬魚在藥物研發(fā)中應(yīng)用廣泛，不僅可以適用于多種藥物種類，還能進(jìn)行多種類型的藥效學(xué)評價(jià)和安全性評價(jià)！

藥物類型

藥物包括中藥，天然產(chǎn)物，小分子藥和成品藥物（新適應(yīng)癥開發(fā)）。

藥效學(xué)評價(jià)涉及領(lǐng)域

腫瘤、眼科、骨科、耳科、中樞神經(jīng)、消化系統(tǒng)、脂質(zhì)代謝、皮膚色素、組織再生、免疫與炎癥等。

安全性評價(jià)分類

急性毒性（LC50）、皮膚和肌肉毒性、胚胎毒性（OECD 標(biāo)準(zhǔn)）、聽毒性、發(fā)育毒性與致畸性骨毒性、心血管毒性凋亡、肝臟毒性納米材料毒性、神經(jīng)毒性。

參考文獻(xiàn)

[1] H. Sukardi, H. T. Chng and E. C. Chan et al.,?Expert Opin Drug Metab Toxicol?7 (5), 579 (2011).

[2] A. Nel, T. Xia and H. Meng et al.,?Acc Chem Res?46 (3), 607 (2013).

[3] R. M. White, J. Cech and S. Ratanasirintrawoot et al.,?NATURE?471 (7339), 518 (2011).