Kras-LSL-G12D

品系全名

C57BL/6Smoc-Krasem4(LSL-G12D)Smoc

目錄號(hào)

NM-KI-190003

品系狀態(tài)

活體

導(dǎo)出PDF

基因信息

基因名
Kras

基因曾用名

Ki-ras; K-ras; Kras2; Kras-2

NCBI ID

MGI ID

Ensembl ID

Pubmed

人類同源基因

KRAS

品系描述

野生型Kras激活/失活效應(yīng)是受控的，而突變型Kras蛋白功能異常，持續(xù)處于激活狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖。將loxp-stop-loxp以及含有G12D的exon2替換Kras的exon2，建立Kras基因G12D條件性點(diǎn)突變小鼠品系，該小鼠與Cre小鼠交配后可獲得G12D點(diǎn)突變小鼠。Kras(LSL-G12Ｄ/LSL-G12D);純合子胚胎期即發(fā)生死亡。
應(yīng)用領(lǐng)域：腫瘤研究

疾病預(yù)測(cè)

膀胱癌
Urinary Bladder Cancer

近似模型的表型

MGI:5790500
注：該品系與Ctnnb1-Flox(NM-CKO-200154)和Upk2-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Ahmad I, Patel R, Liu Y, Singh LB, Taketo MM, Wu XR, Leung HY, Sansom OJ, Ras mutation cooperates with beta-catenin activation to drive bladder tumourigenesis. Cell Death Dis. 2011;2:e124

鱗狀細(xì)胞癌
Squamous Cell Carcinoma

近似模型的表型

MGI:5298084
注：該品系與P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和KRT14-cre/ERT工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Lapouge G, Youssef KK, Vokaer B, Achouri Y, Michaux C, Sotiropoulou PA, Blanpain C, Identifying the cellular origin of squamous skin tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 May 3;108(18):7431-6

鱗狀細(xì)胞癌
Squamous Cell Carcinoma

近似模型的表型

MGI:5556259
注：該品系與Smad4-Flox(NM-CKO-18011)和Krt1-15-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

White RA, Neiman JM, Reddi A, Han G, Birlea S, Mitra D, Dionne L, Fernandez P, Murao K, Bian L, Keysar SB, Goldstein NB, Song N, Bornstein S, Han Z, Lu X, Wisell J, Li F, Song J, Lu SL, Jimeno A, Roop DR, Wang XJ, Epithelial stem cell mutations that promote squamous cell carcinoma metastasis. J Clin Invest. 2013 Oct 1;123(10):4390-404

卵巢癌
Ovarian Cancer

近似模型的表型

MGI:5432224
注：該品系與Ctnnb1-Flox(NM-CKO-200154)和CYP19A1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Richards JS, Fan HY, Liu Z, Tsoi M, Lague MN, Boyer A, Boerboom D, Either Kras activation or Pten loss similarly enhance the dominant-stable CTNNB1-induced genetic program to promote granulosa cell tumor development in the ovary and testis. Oncogene. 2012 Mar 22;31(12):1504-20

卵巢癌
Ovarian Cancer

近似模型的表型

MGI:5432231
注：該品系與Ctnnb1-Flox(NM-CKO-200154)和Amhr2-Cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Richards JS, Fan HY, Liu Z, Tsoi M, Lague MN, Boyer A, Boerboom D, Either Kras activation or Pten loss similarly enhance the dominant-stable CTNNB1-induced genetic program to promote granulosa cell tumor development in the ovary and testis. Oncogene. 2012 Mar 22;31(12):1504-20

前列腺癌
Prostate Cancer

近似模型的表型

MGI:3836577
注：該品系與Pbsn-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Pearson HB, Phesse TJ, Clarke AR, K-ras and Wnt signaling synergize to accelerate prostate tumorigenesis in the mouse. Cancer Res. 2009 Jan 1;69(1):94-101

前列腺癌
Prostate Cancer

近似模型的表型

MGI:5300204
注：該品系與Scrib-Flox(NM-CKO-2102030)和Pbsn-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Pearson HB, Perez-Mancera PA, Dow LE, Ryan A, Tennstedt P, Bogani D, Elsum I, Greenfield A, Tuveson DA, Simon R, Humbert PO, SCRIB expression is deregulated in human prostate cancer, and its deficiency in mice promotes prostate neoplasia. J Clin Invest. 2011 Nov 1;121(11):4257-67

前列腺癌
Prostate Cancer

近似模型的表型

MGI:5705321
注：該品系與Pten-Flox(NM-CKO-18004)和Pbsn-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Mulholland DJ, Kobayashi N, Ruscetti M, Zhi A, Tran LM, Huang J, Gleave M, Wu H, Pten loss and RAS/MAPK activation cooperate to promote EMT and metastasis initiated from prostate cancer stem/progenitor cells. Cancer Res. 2012 Apr 1;72(7):1878-89

神經(jīng)纖維瘤病
Neurofibromatosis

近似模型的表型

MGI:4849441
注：該品系與Pten-Flox(NM-CKO-18004)和Gfap-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Gregorian C, Nakashima J, Dry SM, Nghiemphu PL, Smith KB, Ao Y, Dang J, Lawson G, Mellinghoff IK, Mischel PS, Phelps M, Parada LF, Liu X, Sofroniew MV, Eilber FC, Wu H, PTEN dosage is essential for neurofibroma development and malignant transformation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 17;106(46):19479-84

胰腺癌
Pancreatic Carcinoma

近似模型的表型

MGI:3032575
注：該品系與Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, Rajapakse V, King C, Jacobetz MA, Ross S, Conrads TP, Veenstra TD, Hitt BA, Kawaguchi Y, Johann D, Liotta LA, Crawford HC, Putt ME, Jacks T, Wright CV, Hruban RH, Lowy AM, Tuveson DA, Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell. 2003 Dec;4(6):437-50

胰腺癌
Pancreatic Carcinoma

近似模型的表型

MGI:3032576
注：該品系與Ptf1a-Cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, Rajapakse V, King C, Jacobetz MA, Ross S, Conrads TP, Veenstra TD, Hitt BA, Kawaguchi Y, Johann D, Liotta LA, Crawford HC, Putt ME, Jacks T, Wright CV, Hruban RH, Lowy AM, Tuveson DA, Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell. 2003 Dec;4(6):437-50

胰腺癌
Pancreatic Carcinoma

近似模型的表型

MGI:4940096
注：該品系與Brca2-Flox(NM-CKO-200014)，P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Skoulidis F, Cassidy LD, Pisupati V, Jonasson JG, Bjarnason H, Eyfjord JE, Karreth FA, Lim M, Barber LM, Clatworthy SA, Davies SE, Olive KP, Tuveson DA, Venkitaraman AR, Germline Brca2 heterozygosity promotes Kras(G12D) -driven carcinogenesis in a murine model of familial pancreatic cancer. Cancer Cell. 2010 Nov 16;18(5):499-509

胰腺癌
Pancreatic Carcinoma

近似模型的表型

MGI:5013917
注：該品系與Pten-Flox(NM-CKO-18004)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Hill R, Calvopina JH, Kim C, Wang Y, Dawson DW, Donahue TR, Dry S, Wu H, PTEN loss accelerates KrasG12D-induced pancreatic cancer development. Cancer Res. 2010 Sep 15;70(18):7114-24

胰腺癌
Pancreatic Carcinoma

近似模型的表型

MGI:5441554
注：該品系與Cdkn2a-Flox(2)(NM-CKO-200151)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Singh M, Couto SS, Forrest WF, Lima A, Cheng JH, Molina R, Long JE, Hamilton P, McNutt A, Kasman I, Nannini MA, Reslan HB, Cao TC, Ho CC, Barck KH, Carano RA, Foreman O, Eastham-Anderson J, Jubb AM, Ferrara N, Johnson L, Anti-VEGF antibody therapy does not promote metastasis in genetically engineered mouse tumour models. J Pathol. 2012 Aug;227(4):417-30

胰腺癌
Pancreatic Carcinoma

近似模型的表型

MGI:5635880
注：該品系與P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Masso-Valles D, Jauset T, Serrano E, Sodir NM, Pedersen K, Affara NI, Whitfield JR, Beaulieu ME, Evan GI, Elias L, Arribas J, Soucek L, Ibrutinib exerts potent antifibrotic and antitumor activities in mouse models of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res. 2015 Apr 15;75(8):1675-81

胰腺導(dǎo)管腺癌
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

近似模型的表型

MGI:2687217
注：該品系與Cdkn2a-Flox(2)(NM-CKO-200151)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Aguirre AJ, Bardeesy N, Sinha M, Lopez L, Tuveson DA, Horner J, Redston MS, DePinho RA, Activated Kras and Ink4a/Arf deficiency cooperate to produce metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma. Genes Dev. 2003 Dec 15;17(24):3112-26

胰腺導(dǎo)管腺癌
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

近似模型的表型

MGI:4941336
注：該品系與P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Hingorani SR, Wang L, Multani AS, Combs C, Deramaudt TB, Hruban RH, Rustgi AK, Chang S, Tuveson DA, Trp53R172H and KrasG12D cooperate to promote chromosomal instability and widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice. Cancer Cell. 2005 May;7(5):469-83

胰腺導(dǎo)管腺癌
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

近似模型的表型

MGI:5308946
注：該品系與P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Bardeesy N, Aguirre AJ, Chu GC, Cheng KH, Lopez LV, Hezel AF, Feng B, Brennan C, Weissleder R, Mahmood U, Hanahan D, Redston MS, Chin L, Depinho RA, Both p16(Ink4a) and the p19(Arf)-p53 pathway constrain progression of pancreatic adenocarcinoma in the mouse. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 11;103(15):5947-52

胰腺導(dǎo)管腺癌
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

近似模型的表型

MGI:5308951
注：該品系與Cdkn2a-Flox(2)(NM-CKO-200151)，P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Bardeesy N, Aguirre AJ, Chu GC, Cheng KH, Lopez LV, Hezel AF, Feng B, Brennan C, Weissleder R, Mahmood U, Hanahan D, Redston MS, Chin L, Depinho RA, Both p16(Ink4a) and the p19(Arf)-p53 pathway constrain progression of pancreatic adenocarcinoma in the mouse. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Apr 11;103(15):5947-52

胰腺導(dǎo)管腺癌
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

近似模型的表型

MGI:6505560
注：該品系與P53-Flox(2)(NM-CKO-190067)和Pdx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Poulin EJ, Bera AK, Lu J, Lin YJ, Strasser SD, Paulo JA, Huang TQ, Morales C, Yan W, Cook J, Nowak JA, Brubaker DK, Joughin BA, Johnson CW, DeStefanis RA, Ghazi PC, Gondi S, Wales TE, Iacob RE, Bogdanova L, Gierut JJ, Li Y, Engen JR, Perez-Mancera PA, Braun BS, Gygi SP, Lauffenburger DA, Westover KD, Haigis KM, Tissue-Specific Oncogenic Activity of KRAS(A146T). Cancer Discov. 2019 Jun;9(6):738-755

幼年型粒單核細(xì)胞白血病
Juvenile Myelomonocytic Leukemia

近似模型的表型

MGI:3035835
注：該品系與Mx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Chan IT, Kutok JL, Williams IR, Cohen S, Kelly L, Shigematsu H, Johnson L, Akashi K, Tuveson DA, Jacks T, Gilliland DG, Conditional expression of oncogenic K-ras from its endogenous promoter induces a myeloproliferative disease. J Clin Invest. 2004 Feb;113(4):528-38

幼年型粒單核細(xì)胞白血病
Juvenile Myelomonocytic Leukemia

近似模型的表型

MGI:5582314
注：該品系與Mx1-cre工具鼠交配才可能獲得預(yù)期表型

參考文獻(xiàn)

Braun BS, Tuveson DA, Kong N, Le DT, Kogan SC, Rozmus J, Le Beau MM, Jacks TE, Shannon KM, Somatic activation of oncogenic Kras in hematopoietic cells initiates a rapidly fatal myeloproliferative disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jan 13;101(2):597-602

驗(yàn)證數(shù)據(jù)

Kras-(LSL-G12D)-1.png圖1. 采用氣管內(nèi)注射的方法，將AAV-cre病毒注射到小鼠肺部，3個(gè)月后對(duì)小鼠肺部進(jìn)行CT檢測(cè)，CT結(jié)果顯示有明顯的腫瘤的形成。

image.png

圖2.?Scgb1a1CreERT2/+; KrasG12D/+小鼠肺部CT檢測(cè)結(jié)果。小鼠經(jīng)腹腔注射玉米油/他莫西芬5次，5個(gè)月后對(duì)其肺部進(jìn)行CT檢測(cè)。

image.png

圖3.?Scgb1a1CreERT2/+; KrasG12D/+小鼠肺組織的H&E染色結(jié)果。肺部腫瘤均為肺腺癌，黑色箭頭指示腫瘤組織。?Grade I和Grade IV ：動(dòng)物腫瘤分級(jí)。


此外，我們還可以提供Kras(LSL-G12D/+)小鼠腫瘤細(xì)胞來源的荷瘤小鼠模型。腫瘤細(xì)胞可在受體小鼠體內(nèi)快速增殖（如圖2）。荷瘤小鼠模型可提高臨床藥效評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)操作的簡(jiǎn)便性。

Kras-(LSL-G12D)-2.png

圖4.? 荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞體積隨時(shí)間增長(zhǎng)的變化。


KPC胰腺癌模型

小鼠是目前成功建立的一種胰腺導(dǎo)管腺癌模型小鼠，具有很多與人胰腺癌相似的特點(diǎn)，如胰腺內(nèi)皮細(xì)胞瘤形成，強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。80%的KPC小鼠出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。KPC小鼠包含了KRAS和TP53基因突變，而在人胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，分別有80%和70%的患者表達(dá)這兩種突變蛋白。

KPC小鼠的P53基因含有一個(gè)顯性抑制性點(diǎn)突變（ TP53R172H ），KRAS基因含有一個(gè)條件性活化點(diǎn)突變（KRASG12D）。KRAS突變基因的上游含有l(wèi)ox-stop-lox終止序列，其在沒有cre重組酶的條件下是不表達(dá)的。將Cre重組酶連接到PDX1的啟動(dòng)子后，其將在胰腺的腺泡、胰島和導(dǎo)管中表達(dá)。在Cre介導(dǎo)的基因重組中，突變的KRAS基因含有的lox-stop-lox終止序列被切除，從而可在胰腺中表達(dá)KRASG12D蛋白。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)-KPC小鼠模型-圖1.png

圖1 KPC小鼠模型的自發(fā)式性胰腺癌體，體積較大，表面不平整，多個(gè)結(jié)節(jié)狀突起。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)-KPC小鼠模型-圖2.png

圖2 KPC小鼠的胰腺癌體的HE染色結(jié)果。

胰腺細(xì)胞排列無序，組織結(jié)構(gòu)呈不規(guī)則細(xì)胞團(tuán)，可見胰腺導(dǎo)管增生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維形成，符合腫瘤組織結(jié)構(gòu)特征。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)-KPC小鼠模型-圖3.png

圖3 荷瘤小鼠胰腺腫瘤體積的變化。

野生型小鼠接種了KPC小鼠的胰腺癌細(xì)胞，隨著時(shí)間推移，胰腺腫瘤體積越來越大。


通過以下三個(gè)類型的小鼠模型，相互交配可以獲得上文所述的KPC小鼠，這三類小鼠也可分別與其他感興趣的模型小鼠交配以滿足不同的研究需要。

Trp53-(R172H) NM-KI-18028

Kras-(LSL-G12D) NM-KI-190003

Pdx1-Cre-Tg

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