6.35億美元，岸邁生物BCMA×CD3雙抗成功出海！淺談雙抗藥物在腫瘤及自免領(lǐng)域的動物模型選擇
2024年9月4日，岸邁生物宣布與Vignette Bio就岸邁生物靶向BCMA的T細(xì)胞接合（TCE）分子EMB-06，達(dá)成了一項(xiàng)授權(quán)許可協(xié)議。Vignette將獲得大中華區(qū)（包括中國大陸，香港，澳門和臺灣地區(qū)）以外開發(fā)和商業(yè)化EMB-06的獨(dú)家權(quán)利。岸邁生物將以現(xiàn)金和Vignette股權(quán)的形式收取總計(jì)6000萬美元的首付款對價(jià)，并將有權(quán)收取最多5.75億美元的開發(fā)、上市、和商業(yè)化的里程碑付款，以及基于凈銷售額的收入分成。
EMB-06目前正在進(jìn)行一項(xiàng)針對復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04735575; CTR20212633），該研究已經(jīng)顯示出了充滿希望的臨床療效。接下來，將進(jìn)一步評估EMB-06在治療自身免疫性疾病方面的潛力。
回顧整個(gè)8月，制藥界的焦點(diǎn)無疑是同潤生物的CN201。8月9日，默沙東公司宣布與同潤生物簽訂了最終協(xié)議，默沙東將通過其子公司收購?fù)瑵櫳镅邪l(fā)的新型雙特異性抗體CN201（CD3 x CD19雙特異性抗體），該抗體旨在治療與B細(xì)胞相關(guān)的疾病，并有望用于治療自身免疫性疾病。
此前，嘉和生物與TRC 2004簽訂了全球獨(dú)家許可協(xié)議，其開發(fā)的GB261（CD3/CD20）雙特異性抗體成功走向國際市場，并獲得了高達(dá)4.43億美元的里程碑式付款。
8月26日，再生元公司宣布其CD3/CD20雙特異性抗體odronextamab在歐盟獲得批準(zhǔn)上市，用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（R/R FL）。
CD3究竟是什么？它為何具有如此巨大的吸引力？在之前的文章中，小編已經(jīng)對此進(jìn)行了詳盡的闡述（點(diǎn)擊此處查看：藥靶百科｜CD3）。
隨著CD3領(lǐng)域的發(fā)展勢頭不斷增強(qiáng)，選擇合適的小鼠模型對于雙特異性抗體的臨床前研究至關(guān)重要。我們建議優(yōu)先考慮CD3EDG人源化模型及免疫系統(tǒng)人源化模型來進(jìn)行雙特異性抗體的臨床前評估。
免疫系統(tǒng)人源化模型：這類模型通過將人造血干細(xì)胞（CD34+HSC）或者人外周血單核細(xì)胞（PBMC）移植到免疫缺陷的小鼠中，在小鼠體內(nèi)重建出功能性的人類免疫系統(tǒng)。
01
PBMC免疫重建模型
通過將人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood monoculear cell，PBMC）移植到免疫缺陷的小鼠中，在小鼠體內(nèi)重建出功能性的人類免疫系統(tǒng)，適用于短期藥效測試。
優(yōu)點(diǎn)：重建時(shí)間短（約1~2周）、重建以人源T細(xì)胞為主。
缺點(diǎn)：移植物抗宿主病（Graft vs. Host Disease，GvHD），小鼠體重明顯下降、弓背、腹瀉、脫毛、脫皮等。
02
CD3EDG人源化模型
通過基因工程技術(shù)，將小鼠的CD3基因替換為人類的CD3基因，包括CD3ε、CD3δ和CD3γ亞基。這樣的模型能夠精確模擬人類T細(xì)胞對CD3靶向治療的響應(yīng)，為藥物的臨床前評估提供了一個(gè)高度相關(guān)的平臺。
相較于PBMC免疫重建模型，CD3EDG人源化模型存在以下幾點(diǎn)優(yōu)勢：
更為健全的免疫系統(tǒng)：相較于PBMC重建模型，CD3EDG人源化模型先天免疫和獲得性免疫功能更加完整（PBMC人源化小鼠重建的主要是T細(xì)胞），對需要其他免疫細(xì)胞（除T細(xì)胞之外的免疫細(xì)胞）介入的CD3雙抗藥效評價(jià)更具優(yōu)勢。
特異性和穩(wěn)定性：CD3EDG小鼠藥效評價(jià)結(jié)果具有更高的穩(wěn)定性（PBMC人源化小鼠的藥效結(jié)果依不同donor情況而不同）。
避免了移植物抗宿主?。℅vHD）：PBMC人源化模型可能會引起GvHD，這限制了模型的使用時(shí)間窗口，而CD3EDG人源化模型則沒有這個(gè)問題，因?yàn)樗簧婕皩⒄麄€(gè)外周血單核細(xì)胞群體移植到小鼠中，從而減少了GvHD的風(fēng)險(xiǎn)。
長期研究的可能性：CD3EDG人源化模型支持長期研究，因?yàn)樗试S研究者評估記憶反應(yīng)和長期抗腫瘤效果，而PBMC人源化模型由于GvHD的發(fā)生，通常只適用于短期研究。
南模生物長期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，研發(fā)了一系列CD3EDG相關(guān)靶點(diǎn)人源化小鼠，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。如您有相關(guān)小鼠模型需求，歡迎隨時(shí)聯(lián)系我們！
部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
圖1. 流式檢測hCD3EDG 純合小鼠中人源CD3E/CD3D/CD3G的表達(dá)。
圖2. 在hCD3EDG純合子小鼠荷瘤（MC38-hCLDN18.2）模型體內(nèi)，檢測anti-CD3×Claudin18.2雙特異性抗體的腫瘤抑制效果。
圖3. 在hCD3EDG純合子小鼠荷瘤（MC38-hEpCAM）模型體內(nèi)，檢測OKT3（人源CD3抗體）和anti-CD3×EpCAM雙特異性抗體的AICD（活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡）和irAE（免疫相關(guān)不良事件）的發(fā)生。
*更多信息可在南模生物官網(wǎng)獲取
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價(jià)等多個(gè)技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。
撰稿：方知有
編輯：方知有
審核：鼠博士/趣多多
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