隨著全球人口老齡化問題的加劇，AD的患病率也在逐年上升。據(jù)預(yù)測，2030年全球AD的患者數(shù)量將達(dá)到7470萬例，2050年達(dá)到1.5億例。AD往往病程較長，不可逆且致殘率高，有多種并發(fā)癥，需要長期護(hù)理。因此，AD給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。今天就讓我們一起來看看這個(gè)“磨人的小妖精”阿爾茲海默病吧！

阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年期癡呆最常見的一種類型，臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失能、失認(rèn)、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等。

AD病理變化復(fù)雜多樣，AD患者中普遍存在神經(jīng)元丟失、突觸障礙（如突觸丟失和突出可塑性缺陷）、胞外淀粉樣蛋白β (Aβ)沉積、異常磷酸化Tau蛋白形成胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)。目前尚無法完全解釋各種病理變化出現(xiàn)的原因，其發(fā)病機(jī)制也仍不明確。本文，小編梳理了AD發(fā)病機(jī)制的兩大主流學(xué)說。

Aβ是AD診斷的關(guān)鍵性指標(biāo)，其異常沉積可導(dǎo)致患者腦功能失調(diào)。當(dāng)?shù)矸蹣忧绑w蛋白（APP）的代謝發(fā)生異常時(shí)，會(huì)在γ分泌酶的催化作用下剪切生成Aβ。Aβ聚集增加、Aβ42/Aβ40比值增加、Aβ蓄積、Aβ清除減少等多種因素均參與腦內(nèi)老年斑的形成。這些斑塊和纖維是AD進(jìn)展的主要原因。神經(jīng)炎癥調(diào)節(jié)γ分泌酶活性及其影響Aβ產(chǎn)生的機(jī)制，提示減少Aβ是延緩或減輕AD病癥的關(guān)鍵。

Tau蛋白廣泛存在于神經(jīng)元中，在維持微管穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。正常情況下，Tau蛋白以磷酸化形式存在于軸突細(xì)胞膜中。過度磷酸化的Tau蛋白失去了與微管的親和力，破壞了微管的動(dòng)力學(xué)。在病理性聚集后，tau蛋白的異常折疊導(dǎo)致成對的螺旋細(xì)絲和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致AD患者的神經(jīng)變性和認(rèn)知功能障礙。過度磷酸化的Tau蛋白可能有類似朊病毒的“傳染性”，可在神經(jīng)元細(xì)胞之間傳播。Tau蛋白的擴(kuò)散會(huì)使患者病情惡化，使正常的神經(jīng)元細(xì)胞被傳染而變性，造成嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。

人口老齡化帶來的全球患病人數(shù)的增加，使得人們對阿爾茲海默癥藥物的需求越來越多。面對如此大的市場需求，眾多藥企加入阿爾茨海默癥藥物開發(fā)，包括禮來、羅氏、輝瑞等。小編總結(jié)了部分AD藥物的研究情況。

表1：AD部分藥物領(lǐng)創(chuàng)研究現(xiàn)狀

來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

AD的研究充滿挑戰(zhàn)，從第一次使用阿爾茨海默病這一名詞至今，已經(jīng)一百多年的時(shí)間，而我們對于疾病的認(rèn)識(shí)仍然很粗淺，但是隨著研究的進(jìn)展，Aβ級聯(lián)假說和Tau蛋白假說不斷被更新的同時(shí)，也有一些的新的假說被提出。南模生物自主研發(fā)了一系列大、小鼠模型，可用于AD的機(jī)制探索或藥理藥效研究，具體信息見下表：

注：動(dòng)物狀態(tài)以實(shí)際情況為準(zhǔn)

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