帕金森病是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)2019年數(shù)據(jù)，全球約850多萬人患有帕金森病。而在2023年8月，世界衛(wèi)生組織（WHO）表示，在過去25年中，帕金森病的患病率約增加了一倍?！读~刀》表示，隨著人類預期壽命提高、其他因素所致死亡減少，預計到2040年帕金森病的患病人數(shù)將達到1200萬至1700萬。而患病率的提高將增加對人力和照護資源的需求，進一步加重全球衛(wèi)生系統(tǒng)的負擔。

圖1 帕金森病發(fā)展過程^[1]

該病的主要特征是靜止性震顫、運動遲緩、僵硬和姿勢不穩(wěn)定，還包括各種其他運動和非運動癥狀（如快速眼動睡眠障礙、嗅覺喪失、便秘和抑郁等）。帕金森病導致的運動功能障礙一般是由患者中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的喪失和黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺的消耗所致[2]。而非多巴胺能通路，例如去甲腎上腺素能、谷氨酸能、血清素能和腺苷途徑等的異常則被普遍認為是帕金森病中非運動癥狀背后的生物學基礎[3]。

圖2 帕金森病的病理特征^[4]

帕金森病的發(fā)病機制具有異質(zhì)性，臨床上多數(shù)PD患者可能同時存在多個病因。

在遺傳方面，多項研究表明，SNCA、PINK1、LRRK2、PARK7，PRKN等基因與該病的關系相當密切。

以研究較多的SNCA基因為例：SNCA是第一個被發(fā)現(xiàn)與PD相關的常染色體顯性基因（即PARK1和PARK4），其編碼的α-synuclein蛋白是一種存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)突觸末端的可溶性蛋白，是Lewy小體的重要組成部分。研究發(fā)現(xiàn)在家族遺傳性帕金森病中存在有3種突變（A53T，A30P和E46K）和其野生型二倍體的表達，SNCA點突變或者二倍體都會導致α-synuclein蛋白聚集成Lewy小體，阻礙了多巴胺的代謝和神經(jīng)元的正常功能，導致神經(jīng)元的死亡[5]。

圖3 部分已在動物模型中復制的家族性帕金森病突變概述^[6]

另一方面，有毒的環(huán)境也是誘發(fā)該病產(chǎn)生的原因。以1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)為例，MPTP會導致快速發(fā)作的帕金森表型和黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的死亡，這可能是由于其對線粒體復合體I活性的抑制。全身給藥后，MPTP快速穿過血腦屏障，并被星形膠質(zhì)細胞代謝為MPDP+（1-甲基-4-苯基-2,3-二氫吡啶鎓）。活性有毒化合物1-甲基-4-苯基吡啶鎓 (MPP+) 通過 DAT快速進入DA神經(jīng)元，在那里與 VMAT 結合并易位到突觸體囊泡或保留在線粒體和細胞質(zhì)內(nèi)。MPP+與MCI結合，導致ATP形成和ROS產(chǎn)生嚴重缺乏，并最終導致神經(jīng)元死亡。此外，MPTP給藥可促進小膠質(zhì)細胞激活和細胞因子釋放。在人類和非人類靈長類動物中，MPTP可以復制PD的幾乎所有運動障礙，包括震顫、僵硬、運動緩慢、姿勢不穩(wěn)和凍結[7]。

圖4 目前已知的觸發(fā)DA神經(jīng)元死亡的機制，以及用于模擬PD的不同基因和化合物的作用的示意圖^[8]

在過去的幾十年里，已經(jīng)發(fā)展了幾種動物模型來研究帕金森病。但是帕金森病癥狀的復雜性以及機制的復雜性也導致動物模型的多樣性，目前不同的動物模型只能模擬部分的癥狀。盡管至今沒有一個模型能完全準確地概括病理，但它們?nèi)匀惶峁┝擞袃r值的信息，有助于我們理解這種疾病和我們治療方案的局限性。

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注：動物狀態(tài)以實際咨詢?yōu)闇?/span>

圖5 MPTP Latency on Rotarod (sec)