不是其他動物養(yǎng)不起，實在是人源化小鼠更有性價比。說起小鼠，作為一種優(yōu)秀的模式動物，它們在癌癥、代謝、神經(jīng)等多個領(lǐng)域都為我們的科學(xué)研究提供了寶貴的信息。然而由于我們與小鼠之間存在著明顯的物種差異，利用傳統(tǒng)小鼠模型進行藥物臨床前實驗后，所得到的結(jié)果往往不能很好地適用于人體。正所謂時勢造英雄，人源化小鼠模型應(yīng)運而生，所向披靡。擁有一款合適的靶點人源化小鼠，不但能提高我們臨床前數(shù)據(jù)的有效性，還能大大節(jié)約臨床前的研發(fā)周期。

為滿足市場對人源化小鼠的巨大需求，南模生物依托經(jīng)驗豐富的基因編輯團隊，經(jīng)過多年自主研發(fā)，推出了藥物靶標(biāo)人源化動物模型資源庫U-HuDTMbase^?。目前，U-HuDTMbase^?已擁有涵蓋C57BL/6、BALB/c、M-NSG等多個背景品系的500多種靶點人源化小鼠模型，基本實現(xiàn)了腫瘤、代謝、免疫、炎癥等熱門靶向藥物研究領(lǐng)域的全面覆蓋。本文小編就帶大家詳細了解下靶點人源化小鼠的方方面面。

靶點人源化小鼠是什么：

小鼠的基因組與人類高度相似，而且更容易進行基因工程改造，因此小鼠成為了模擬人類生物學(xué)特性的理想選擇。目前新藥研發(fā)大部分是靶向藥物，小鼠和人類分子靶標(biāo)同源性存在差異，將會影響藥效檢測的結(jié)果，為提高臨床前數(shù)據(jù)的可靠性，需要選擇在某些方面更“接近”人類的動物模型。比如使用人源化小鼠模型。

人源化小鼠是攜帶具有功能的人類基因、細胞、組織、器官、免疫系統(tǒng)或微生物的小鼠模型。南模生物U-HuDTMbase?資源庫主要提供基因靶點人源化小鼠模型，即利用ES細胞打靶、CRISPR-Cas9等基因編輯技術(shù)，將相關(guān)的人源目的基因敲入小鼠基因組內(nèi)，使其表達人類基因或特定的人類基因變體，甚至使小鼠具有某些與人類生物學(xué)相關(guān)的特性或功能，所構(gòu)建的靶點人源化小鼠模型。

靶點人源化小鼠的應(yīng)用：

靶點人源化小鼠的應(yīng)用領(lǐng)域相當(dāng)廣泛，可用于研究人類基因的功能、相關(guān)疾病，推動個性化醫(yī)療研究，也可用于深入探究生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，支持臨床治療方法的研發(fā)等。

l 基因功能研究：

用于研究特定人類基因的功能，了解其在生理和病理中的分子機制等作用機理。

l 疾病研究：

用于模擬人類疾病，如癌癥、遺傳疾病、心血管疾病等，幫助破譯其致病原理，研究疾病機制和測試新的治療方法，為藥物的開發(fā)指引方向。

l 藥效藥代測試：

用于評估藥物的有效性和安全性，檢測藥物的藥物代謝動力學(xué)，幫助篩選潛在的新藥物候選者。

l 免疫學(xué)研究：

用于研究免疫系統(tǒng)的功能，幫助提高在小鼠模型中建立人類免疫系統(tǒng)的效率。

l 個性化醫(yī)學(xué)研究：

有助于研究個體基因變異對藥物反應(yīng)和疾病風(fēng)險的影響，為個性化醫(yī)學(xué)提供臨床前數(shù)據(jù)支持。

目前，大部分研發(fā)中的新藥為靶向類藥物。確定靶向特定疾病有關(guān)的靶點分子是現(xiàn)代新藥開發(fā)的基礎(chǔ)。以下介紹部分近年來較為熱門的靶點：

CD40與CD40L

CD40是一種Ⅰ型跨膜蛋白，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要免疫細胞通訊介質(zhì)。CD40在B細胞和髓系細胞等中表達，也存在于內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞、某些類型的腫瘤細胞等上。CD40L是CD40的天然三聚體配體。

作為一對共刺激分子，它們在細胞表面相互作用后，通過在細胞內(nèi)膜中募集TNFR相關(guān)因子促進細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而激活不同的信號通路。它們參與機體的體液免疫和細胞免疫反應(yīng)：在B細胞的活化、增殖與分化、抗體產(chǎn)生等過程具有關(guān)鍵作用；參與T細胞活化以及效應(yīng)性細胞因子的分泌過程的調(diào)節(jié)。同時，它們也有助于記憶細胞的分化以及抗體的產(chǎn)生，調(diào)控免疫應(yīng)答。

在相關(guān)藥物方面，CD40已成為B細胞淋巴瘤的治療靶標(biāo)。例如：CD40單克隆抗體lucatumumab對晚期霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤具有一定的抑制作用。在B細胞淋巴瘤中，dacetuzumab（SGN-40）在體外內(nèi)實驗中都對惡性細胞顯示出有效的抗增殖和促凋亡活性。CD40免疫治療已經(jīng)成為一種有前途的抗癌治療策略。

圖1 CD40的相關(guān)細胞信號通路 （Vonderheide R.H., 2007）

PD-1與PD-L1

鼎鼎大名的PD-1與PD-L1，仍然具有不凡的熱度。PD-1（程序性死亡分子-1）是一種受體蛋白，通常存在于人類免疫系統(tǒng)的T細胞、B細胞和其他免疫細胞上。PD-1的主要生理作用之一是抑制過度的免疫反應(yīng)。

PD-1與PD-L1是一對負(fù)性共刺激分子。PD-1可以通過與其配體PD-L1結(jié)合來抑制T細胞的活性，防止過度的免疫反應(yīng)。某些腫瘤細胞和病原體也利用PD-L1來逃避免疫系統(tǒng)的檢測和攻擊。它們可以通過表達PD-L1來與PD-1受體相互作用，從而抑制免疫系統(tǒng)對它們的攻擊。

PD-1的機制在抗腫瘤免疫治療中尤為重要?？筆D-1藥物，例如，帕盧珠單抗和尼伯特胺，可以阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，從而解除T細胞的抑制，增強它們對腫瘤細胞的攻擊。這些藥物已在多種癌癥類型中證明具有顯著的療效，成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重要進展。通過解除PD-1的抑制作用，抗PD-1藥物有助于增強免疫系統(tǒng)對癌癥細胞的反應(yīng)，從而提高治療效果。

圖2 PD-1對T細胞主要信號通路的影響（Boussiotis Vassiliki A., 2016）

IL-33

除上述免疫檢查點靶點以外，細胞因子靶點也在靶向藥的研發(fā)過程中扮演了重要的角色。例如，白細胞介素33（IL-3）是一種來自IL-1家族的組織源性核細胞因子，參與調(diào)控內(nèi)穩(wěn)態(tài)和炎癥發(fā)生發(fā)展過程。IL-33在體內(nèi)的主要靶點是組織免疫細胞，如肥大細胞、第2組固有淋巴樣細胞（ILC2）和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。ST2是其特異性受體。

IL-33-ST2行使細胞間信號傳導(dǎo)的功能，參與多種疾病，如過敏、特應(yīng)性皮炎、嚴(yán)重哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎以及慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展，是一個具有前景的藥物靶點。在腫瘤藥物研究方面，IL-33可以通過影響腫瘤微環(huán)境（TME）進而達到促或抑腫瘤作用。近年，抗IL-33單抗如Itepekimab、Torudokimab，抗ST2抗體9MW1911等藥物研發(fā)都初露頭角。

圖3 IL-33在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）中的抑腫瘤和促腫瘤作用（Wen Jie Yeoh, 2022）

南模生物專注于模式生物領(lǐng)域，累計二十余年經(jīng)驗，以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，針對多種藥物靶點設(shè)計了人源化小鼠模型，正廣泛用于臨床前藥效藥代的效果評估。模型信息見下表。

*補充說明：產(chǎn)品狀態(tài)以實際咨詢?yōu)闇?zhǔn)

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