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新型冠狀病毒疾?。–OVID-19）疫情發(fā)展?fàn)縿?dòng)著億萬國人心弦，截至13日14時(shí)，累計(jì)確診59885例，現(xiàn)存疑似16067例。適時(shí)了解該病的致病機(jī)理，有助于我們更好地應(yīng)對(duì)這次危機(jī)。

其實(shí)冠狀病毒是一種比較常見的人類病毒，10%的常規(guī)感冒都是由冠狀病毒引起的，然而危害較重的冠狀病毒鳳毛麟角，2002-2003年盛行國內(nèi)的SARS-CoV、中東地區(qū)的MERS-CoV以及這次武漢的新型冠狀病毒SARS-CoV-2都在其中。

Spike蛋白（含S1和S2兩個(gè)亞基）是冠狀病毒最重要的致病蛋白(Fig.1)，其幫助病毒和人體細(xì)胞膜上的跨膜受體蛋白質(zhì)結(jié)合，從而幫助自己進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。以往曾肆虐的SARS病毒和MERS病毒Spike蛋白分別通過與人的ACE2蛋白或DPP4蛋白互作結(jié)合來感染人的呼吸道上皮細(xì)胞。

最新研究表明，新型冠狀病毒與SARS病毒(而非MERS病毒)Spike蛋白的保守性更高^[1]，且通過體外實(shí)驗(yàn)證明只要細(xì)胞表達(dá)ACE2，新型冠狀病毒就可以感染細(xì)胞；相反，如果細(xì)胞上沒有ACE2這個(gè)蛋白，新型冠狀病毒就不會(huì)感染^[2]。因此，我們有理由相信新型冠狀病毒就是通過Spike蛋白與ACE2蛋白的結(jié)合介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。ACE2蛋白或?qū)⒊蔀檠芯啃滦凸跔畈《镜耐黄瓶凇?/p>

Fig.1?Spike蛋白與ACE2蛋白互作示意圖

(圖片來自實(shí)驗(yàn)萬事屋)

ACE2基因定位于X染色體，其編碼由805個(gè)氨基酸組成的具有單一胞外催化結(jié)構(gòu)域的I型跨膜糖蛋白，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）的關(guān)鍵分子。ACE2有一個(gè)非常著名的同源基因ACE，也是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶。ACE和ACE2都有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：氨基末端催化結(jié)構(gòu)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域（Fig.2）。兩者的氨基末端催化結(jié)構(gòu)域(鋅金屬肽酶結(jié)構(gòu)域)較為類似。而ACE2的羧基末端結(jié)構(gòu)域則與Collectrin具有更高的保守性(Collectrin是一種非催化蛋白，最近被證明在腎臟的氨基酸再吸收、胰腺β細(xì)胞增殖，以及可能胰島素胞吐等方面具有關(guān)鍵作用)。

Fig.2 ACE，ACE2和Collectrin的域結(jié)構(gòu)

(圖片來自CK醫(yī)學(xué)科普)

盡管有相似之處，ACE2和ACE的功能卻不同，ACE的作用是將血管緊張素I(AngI)轉(zhuǎn)換為有活性的血管緊張素II(AngII)，從而升高血壓。而ACE2的作用則是將AngII轉(zhuǎn)換成七肽血管緊張素1–7(Ang1-7)，進(jìn)而拮抗AngII的升血壓作用，對(duì)RAS系統(tǒng)具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，因此ACE2的功能與ACE截然不同，兩者共同協(xié)調(diào)起到平衡血壓的作用(Fig.3)。

更有研究發(fā)現(xiàn)高血壓大鼠模型的ACE2基因是其致病的重要候選基因^[3]，因此ACE2可能是治療高血壓的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

Fig.3 ACE2在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的作用示意圖

(圖片來自CK醫(yī)學(xué)科普)

基于ACE2的特點(diǎn)，其對(duì)心臟功能也起著重要的調(diào)節(jié)作用。Crackower等^[4]研究發(fā)現(xiàn)，敲除ACE2基因的小鼠血漿及局部組織(如心臟與腎臟)發(fā)生AngII水平升高，缺氧誘導(dǎo)基因上調(diào)及嚴(yán)重的心臟功能受損等現(xiàn)象，表明ACE2是維持心臟功能正常的重要因子。

介于ACE2的功能，以往臨床基礎(chǔ)研究更多地將其與高血壓、心血管疾病等聯(lián)系在一起，但在2003年，ACE2被鑒定為SARS冠狀病毒感染的一種必需受體后，其在這一領(lǐng)域研究得以開展。而由于武漢新型冠狀病毒的致病機(jī)理與2002-2003年的SARS具有較高的類似性（截止發(fā)稿前，新型冠狀病毒被國際病毒分類委員會(huì)正式命名為SARS-CoV-2），因此SARS目前的研究成果極具參考意義。

在2003年，研究人員通過使用免疫共沉淀技術(shù)，把ACE2鑒定為SARS病毒感染的功能性受體。隨后，在Ace2基因敲除小鼠模型中，ACE2被鑒定為SARS體內(nèi)感染的必需受體^[5]。ACE2-Spike相互作用通過ACE2內(nèi)化導(dǎo)致病毒顆粒的內(nèi)吞作用，誘導(dǎo)病毒和宿主細(xì)胞融合，并建立SARS-CoV感染。

然而，之前研究發(fā)現(xiàn)有肺損傷的Ace2基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，其急性損傷程度更加嚴(yán)重，死亡率也更高，提示ACE2缺失會(huì)加重急性肺損傷的癥狀。因此，ACE2介導(dǎo)的AngII降解對(duì)于肺保護(hù)免受SARS病毒感染肺炎發(fā)病機(jī)制的影響(Fig.4)非常重要。換句話說，SARS及武漢新型冠狀病毒選擇了具有肺保護(hù)作用的ACE2作為受體，使得我們針對(duì)ACE2的靶向治療一定要謹(jǐn)慎。

另外，上文提到，ACE2與高血壓疾病具有較深聯(lián)系，很多高血壓病人本身就會(huì)有ACE2蛋白表達(dá)量降低的情況，如果受到SARS或新型冠狀病毒的感染就可能會(huì)引發(fā)更嚴(yán)重的肺衰竭。

因此，我們看到本次疫情中很多重癥或病故患者，都有高血壓病史。

Fig.4 急性肺損傷中ACE2的調(diào)節(jié)作用示意圖^[6]。

ACE1將AngI轉(zhuǎn)換為AngII，AngII結(jié)合血管緊張素II受體1a(AT1aR)后導(dǎo)致組織破壞和肺水腫;而AngII結(jié)合血管緊張素II受體2(AT2R)后減少組織損傷。ACE2將AngII轉(zhuǎn)換成Ang1-7，而Ang1-7對(duì)組織破壞能力較弱。SARS-CoV結(jié)合ACE2，導(dǎo)致ACE2的下調(diào)，進(jìn)而減少AngII的失活。AT1aR拮抗劑(ATA)可以減少肺損傷。

由以上對(duì)SARS致病機(jī)理的研究可以推測針對(duì)ACE2治療新型冠狀病毒感染的靶向治療策略無外乎針對(duì)病毒Spike蛋白與人ACE2特異性結(jié)合的特點(diǎn)，選擇破壞兩者結(jié)合，比如選擇Spike蛋白抗體或可溶性ACE2片段，篩選破壞或降低二者特異性結(jié)合的小分子拮抗劑等;而針對(duì)病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺損傷，則可以通過降低AngII的濃度，抑制AT1aR，增強(qiáng)AT2R等功能代償方法緩解肺部損傷。

為了更加深入研究受體ACE2，南模生物自主研發(fā)了ACE2基因敲除小鼠模型，以期幫助科學(xué)家們更加全面地闡釋病毒入侵機(jī)制，爭取為治療新型冠狀病毒藥物及疫苗研發(fā)提供重要依據(jù)。

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同時(shí)ACE2人源化小鼠模型的研發(fā)也已經(jīng)進(jìn)行中，預(yù)計(jì)近期將會(huì)出售。除了新型冠狀病毒感染研究，南模生物還針對(duì)其他多種傳染病開發(fā)了相應(yīng)模型以供各領(lǐng)域科學(xué)家進(jìn)行研究使用，其中包括針對(duì)中東呼吸綜合癥（MERS）研究的DPP4人源化小鼠模型；針對(duì)乙肝研究的HBV轉(zhuǎn)基因模型和NTCP人源化小鼠模型；針對(duì)丙肝研究的OCLN/CD81雙人源化小鼠模型；針對(duì)皰疹病毒、腦膜炎、麻疹病毒研究的CD46人源化小鼠模型等。

最后，新型冠狀病毒傳染性雖強(qiáng)，但其重癥致死率相比SARS低很多，免疫力強(qiáng)的患者普通治療即可痊愈。沒有異常的大家大可安心在家，不制造恐慌，不傳播恐懼，自我隔離，保護(hù)自己，也有利他人。

參考文獻(xiàn)

1. Xu, X., et al. Evolution of thenovel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spikeprotein for risk of human transmission[J].. Journal of SCIENCE CHINA LifeSciences, 2020.