CLDN18.2丨腫瘤免疫治療賽道的黑馬
近日，國內兩款靶向CLDN 18.2的產品接連獲批臨床，這一進展，讓CLDN 18.2靶點再次引起了人們的矚目。CLDN18.2 (Claudin18.2)是一種胃特異性膜蛋白，是目前研究得最為透徹的Claudin家族蛋白。該靶點在胃癌和胰腺癌這兩種癌種中表達上調，目前靶向CLDN18.2靶點的研究中多以胃癌為主。
Claudins
1998年，日本京都大學的研究人員Mikio Furuse和Shoichiro Tsukita首次發(fā)現并命名了Claudins。Claudins 是存在于上皮細胞和內皮細胞緊密連接中的整合素膜蛋白，構成了細胞旁屏障和孔，控制上皮細胞間細胞間空間分子的流動。它們有四個跨膜結構域，其中N端和C端都在細胞質中。
Fig.1 General scheme of the claudin protein structure
包括轉錄變體在內，已有27個哺乳動物Claudins基因被報道。至少有24個在人類中被發(fā)現，由HUGO基因命名委員會指定的Claudins的官方基因名稱，如下表所示
CLDN18.2
人類CLDN18基因有兩個可選的第一外顯子，產生了兩個不同的蛋白異構體CLDN18.1和CLDN18.2(CLDN18.1和CLDN18.2胞外區(qū)1中僅存在8個氨基酸差別)。兩個亞型具有不同的譜系功能，CLDN18.1主要表達于肺組織，而CLDN18.2則主要表現出胃特異性。
Fig. 2 Genomic structure of the CLDN18 locus
CLDN18.2蛋白作為一種高度選擇性的胃譜系標記物，表達于短周期分化細胞，不表達于胃黏膜的干細胞區(qū)。但在多種腫瘤(胃癌、肺癌和胰腺癌等)中頻繁異位激活和過表達，這種限制表達使其成為惡性腫瘤免疫治療的理想靶點。
Fig. 3 Immunohistochemistry of normal?human tissues with CLDN18.2 antibodies.
Fig.4 Immunohistochemistry of tumor tissues with CLDN18.2 antibodies
CLDN18.2靶向藥物研發(fā)現狀
2021年6 月 16 日，CDE 官網顯示，石藥集團巨石生物的 1 類新藥SYSA1801 注射液（靶向Claudin18.2 的 ADC 產品）獲批臨床， 2021年6月11日，禮新醫(yī)藥Claudin 18.2抗體獲批進行臨床試驗。根據 Insight 數據庫，當前國內有 13 個靶向 Claudin 18.2 的生物藥在研，詳見下表。
Table 2 Claudin18.2 國內進入臨床的項目（截至 6 月 16 日，來源：Insight數據庫）
南模生物CLDN18.2人源化細胞系
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