CD40（也稱為TNFRSF5）受體及其配體CD40L（也叫CD154）屬于TNF/TNFR家族。 CD40是I型膜糖蛋白，最初被鑒定為膀胱癌細(xì)胞和B細(xì)胞的表面標(biāo)志物，后來發(fā)現(xiàn)CD40在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上表達，包括單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的亞群；CD40也由B細(xì)胞和血小板以及一些非造血細(xì)胞類型如成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達；甚至一些腫瘤細(xì)胞也表達CD40。CD40L是CD40的天然三聚體配體，是一種39-kDa 的II型膜糖蛋白，其在多種細(xì)胞類型上表達，包括活化的CD4+?T細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、記憶CD8 T細(xì)胞、激活的自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞、粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和活化血小板。

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CD40-CD40L是一對共刺激分子，它們在細(xì)胞表面相互作用后，通過在細(xì)胞內(nèi)膜中募集TNFR相關(guān)因子（TRAF）促進細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，從而激活不同的信號通路，例如經(jīng)典和非經(jīng)典核因子κB通路、絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）和磷脂酶Cγ通路等（圖1），參與機體的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)：在B細(xì)胞的活化、增殖與分化、抗體產(chǎn)生及Ig類別轉(zhuǎn)換中起關(guān)鍵作用，在T細(xì)胞活化以及效應(yīng)性細(xì)胞因子的分泌過程中起重要凋節(jié)作用。

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圖1?.The CD40 signaling pathway. (Vonderheide R.H., 2007)

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依賴CD40-CD40L的CTL反應(yīng)

大量研究表明CD40-CD40L在免疫反應(yīng)中對CD8+ 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）功能起著至關(guān)重要的作用，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答所必需的。不同實驗室提出了關(guān)于CTL反應(yīng)中CD40信號傳導(dǎo)的兩種模型（如圖2所示）：

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圖2.?CD40–CD40L interactions at DC–T cell and T cell–T cell interface.（Anjuman Ara,et al. 2018）

模型1：樹突狀細(xì)胞（DC）-T細(xì)胞

CD4+ T輔助細(xì)胞（Th）上的CD40L對表達CD40的DC的刺激對DC成熟（激活）至關(guān)重要。CD4+ T細(xì)胞通過CD40L-CD40結(jié)合激活DC，激活后的DC通過增強B7分子的表達和白細(xì)胞介素12（IL-12）等細(xì)胞因子的分泌，促進T細(xì)胞分化，引發(fā)有效的CTL反應(yīng)。同時，CD40-CD40L的結(jié)合也使MHC、共刺激和粘附分子的表達增加，誘導(dǎo)促炎趨化因子和細(xì)胞因子的增強，進一步活化CD4+ T細(xì)胞。CD8+ CTL不僅可以從DC-CD4+ T細(xì)胞簇接收刺激信號；也可以在DC-CD4+ T細(xì)胞簇解離后，分別從活化的DC或CD4+ T細(xì)胞那里接收輔助或刺激信號。

模型2：T細(xì)胞-T細(xì)胞

當(dāng)被DC激活時，CD4+輔助T細(xì)胞不僅獲得突觸組成的MHC II類和共刺激分子（CD54和CD80），而且還獲得DC通過細(xì)胞吞噬作用的旁觀者pMHC-I，變成CD4+ Th-APC，導(dǎo)致CD4+ T-CD8+ T細(xì)胞直接相互作用并將CD40L信號遞送到表達CD40的CD8+ T細(xì)胞，刺激CD8+ CTL的增殖和記憶形成。

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CD40激動劑在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

Anti-CD40（CD40激動劑）已與多種免疫抑制劑或激動劑聯(lián)用，以增強免疫應(yīng)答，成為細(xì)胞免疫療法的又一支潛力股。例如: Toll樣受體（TLR）激動劑可以顯著改善CD40抗體的T細(xì)胞刺激能力，CD40激動劑還與IL-2免疫療法組合作為調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境內(nèi)免疫抑制和誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫的策略等等。

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圖3.?Strategies for applying CD40 agonists in cancer therapy. A. Stimulating T cell immunity. B. Activating innate immunity.

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目前，Anti-CD40（CD40激動劑）在癌癥治療中三種主要應(yīng)用：

• 直接的抗腫瘤活性

CD40已成為B細(xì)胞淋巴瘤的治療靶標(biāo)。例如：CD40單克隆抗體lucatumumab對晚期霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤具有一定的抑制作用。在B細(xì)胞淋巴瘤中，dacetuzumab（SGN-40）在體外內(nèi)實驗中都對惡性細(xì)胞顯示出有效的抗增殖和促凋亡活性。

• 誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫

如圖3A所示，使用化學(xué)療法來增強CD40激動劑（如：CP-870,893）的T細(xì)胞刺激能力。用化療（步驟1）治療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，其中腫瘤細(xì)胞釋放的抗原（步驟2）被APC（例如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞）吞噬。 APC被CD40激動劑“激活”（步驟3）以呈遞腫瘤抗原并刺激腫瘤特異性T細(xì)胞（步驟4）。

• 激活先天的免疫監(jiān)視

如圖3B所示，用CD40激動劑刺激腫瘤浸潤性骨髓細(xì)胞（步驟1）以誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)纖維化程度的降低（步驟2）。纖維化程度的降低使得腫瘤對化學(xué)療法更敏感（步驟3），導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡（步驟4）。

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新一代的CD40激動劑的安全性與臨床療效將為腫瘤免疫治療提供更多可能性，CD40激動劑將與細(xì)胞毒性制劑、新型免疫檢查點抑制劑和其他免疫激動劑的組合將進一步推進免疫腫瘤藥物的研究與開發(fā)。

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參考文獻

Vonderheide RH.?Prospect of targeting the CD40 pathway for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2007 Feb 15;13(4):1083-8.

Anjuman Ara, Khawaja Ashfaque Ahmed, Jim Xiang.?Multiple effects of CD40–CD40L axis in immunity against infection and cancer. Immunotargets Ther. 2018; 7: 55–61.

Hassan SB, S?rensen JF, Olsen BN, Pedersen AE. Anti-CD40-mediated cancer immunotherapy: an update of recent and ongoing clinical trials. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2014 Apr;36(2):96-104.

Beatty GL, Li Y, Long KB. Cancer immunotherapy: activating innate and adaptive immunity through CD40 agonists. Expert Rev Anticancer Ther. 2017 Feb;17(2):175-186.