國際糖尿病日，這些糖尿病動物模型有大用！
今天（11月14日）是聯(lián)合國糖尿病日，其前身是世界糖尿病日，是世界衛(wèi)生組織和國際糖尿病聯(lián)盟于1991年共同發(fā)起的。今天我們就來聊聊這個被稱為甜蜜殺手的疾病——糖尿病。
何為糖尿病
糖尿病，作為全球普遍的慢性疾病，主要是由胰島素分泌不足或其作用受阻導致。它是一種涉及多種因素的代謝性疾病，其確切病因尚未完全明確，主要特征是高血糖。隨著病情的發(fā)展，持續(xù)的高血糖狀態(tài)會損害患者的周圍血管和末梢神經(jīng)，引發(fā)多系統(tǒng)損傷，進而導致眼睛、足部、心血管、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官的慢性進行性病變，嚴重時甚至會導致功能減退或衰竭。
圖1 糖尿病并發(fā)癥
糖尿病分類
1999年WHO對糖尿病采取了病因分型，主要分為4類，即1型糖尿?。═ype 1 Diabetes，T1D）、2型糖尿?。═ype 2 Diabetes，T2D）、妊娠糖尿?。℅estational Diabetes，GD）和其他特殊類型糖尿病。
1型糖尿?。褐饕亲陨砻庖邠p害，使胰島β細胞破壞，導致胰島素絕對缺乏所致。
2型糖尿?。菏怯蛇z傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果。我國糖尿病患者以2型糖尿病為主，約占糖尿病總數(shù)的90%以上。
妊娠糖尿?。褐冈静]有糖尿病的婦女，妊娠期間發(fā)生的糖代謝異常，但血糖未達到顯性糖尿病的水平。
其他特殊類型糖尿?。褐饕ㄟz傳性β細胞缺陷（如早年發(fā)病的成人糖尿病）、胰腺疾?。ㄈ缫认偾谐确置诩膊。ㄈ缙べ|醇增多癥、嗜絡細胞瘤、肢端肥大癥等），以及藥物因素（糖皮質激素、某些利尿劑等）所導致的糖尿病。
糖尿病防治刻不容緩
據(jù)2021年國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）官方網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)來看，2021年糖尿病導致的死亡人數(shù)高達670萬人，其中每5秒就有1人死亡；全球有5.37億20-79歲的成年人患有糖尿病，這占該年齡組全球人口的10.5%。且預計到2030年，總人數(shù)將上升至6.43億（11.3%），到2045年將上升至7.83億（12.2%）。
圖2 全球20-79歲的成年人糖尿病患病統(tǒng)計[2]
且數(shù)據(jù)顯示，2021年，20-79歲人群中，糖尿病患者人數(shù)最多的國家是中國、印度和巴基斯坦。預計到2045年，前三名的排名將保持不變。我國2021年20-79歲成年人糖尿病患者總數(shù)、未被診斷糖尿病患者數(shù)量、因糖尿病導致的死亡人數(shù)均排名全球第一。因此，對糖尿病進行早期預防和有效治療迫在眉睫。
圖3 糖尿病患病人數(shù)國家Top10[2]
隨著我國社會經(jīng)濟發(fā)展，越來越多的糖尿病藥物被納入醫(yī)保，藥物不斷創(chuàng)新發(fā)展，預計我國糖尿病藥物市場規(guī)模將逐步擴大，市場前景廣闊。在這一背景下，選擇精確的臨床前動物模型對于糖尿病藥物的研究和開發(fā)變得尤為關鍵。
南模小鼠模型
針對糖尿病的研究和新藥開發(fā)的需求，南模生物建立了穩(wěn)定的糖尿病相關指標檢測技術，并構建了自發(fā)性糖尿病模型ob/ob、STZ誘導糖尿病模型以及B-hGLP1R、B-hGCGR等一系列人源化小鼠，為相關藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具，助力糖尿病藥物研發(fā)。
1型糖尿病模型
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STZ誘導造模
鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）是目前使用最廣泛的糖尿病動物模型化學誘導劑，屬于氨基葡萄糖-亞硝基脲衍生物，其結構中的亞硝基脲是細胞毒素，能破壞大小鼠的胰島β細胞，使其產(chǎn)生1型糖尿病癥狀。
圖4 STZ誘導C57BL/6小鼠造模
結果顯示，STZ誘導后，實驗組小鼠的空腹血糖顯著升高，糖耐量明顯異常。
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Ins2-C96Y小鼠（Akita-like）
南模生物利用基因編輯技術將小鼠Ins2基因編碼蛋白96位氨基酸由C替換為Y，建立Ins2基因點突變小鼠模型，該模型與Akita小鼠具有相同基因型。Ins2基因C96Y的點突變會導致胰島素A鏈和B鏈之間的一個關鍵二硫鍵無法形成，從而導致小鼠proinsulin-2蛋白的錯誤折疊，這些錯誤折疊的蛋白的積累最終會導致內質網(wǎng)應激和胰島β細胞凋亡。Ins2-C96Y小鼠從4周齡開始，雜合子就表現(xiàn)出多食、多飲、高血糖、體重不增的明顯糖尿病癥狀，且癥狀隨著年齡增長而加重，因此Ins2-C96Y小鼠常用作1型糖尿病研究。
圖5 Ins2-C96Y雜合子小鼠的體重，血糖等主要表型
2型糖尿病模型
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Lep-KO小鼠 (B6 ob/ob)
南模生物利用基因編輯技術敲除瘦素（Leptin）基因構建了Lep-KO小鼠，該小鼠通常也稱為ob/ob小鼠。Leptin的突變或缺失會導致嚴重的肥胖，肥胖引起的性腺功能不足，并與II型糖尿病的發(fā)展密切相關。Lep-KO小鼠是研究胰島素抵抗、肥胖、II型糖尿病等疾病的重要工具。
圖6 Lep-KO (ob/ob)小鼠的驗證
A，Lep-KO小鼠表現(xiàn)出明顯的肥胖表型（n=16）；B，Lep-KO 小鼠表現(xiàn)出高血糖的癥狀（n=16）；C-D，Lep-KO 小鼠表現(xiàn)出明顯的糖耐量異常（n=6，雄性，6周齡）；E，Lep-KO 小鼠的胰島素水平（n=4，20周齡）。
圖7 Lep-KO（ob/ob）小鼠皮下脂肪組織的H&E染色
結果顯示Lep-KO小鼠脂肪細胞體積更大。
圖8 Lep-KO (ob/ob)小鼠胰腺的代表性圖片
結果提示Lep-KO 小鼠胰腺有炎性細胞浸潤。
藥物靶點人源化模型
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GLP1R人源化小鼠
圖9 IHC檢測hGLP1R的表達
從hGLP1R小鼠（HO/HO）收集胰腺、唾液腺、結腸、心臟、肺、腦、胃和十二指腸，并用抗人GLP1R抗體進行IHC分析，結果顯示hGLP1R在胰島中特異性高表達。
圖10 兩種候選藥物在hGLP1R小鼠中的降血糖功效
OGTT測試表明候選藥物顯示出良好的降血糖功效。
除上述分享的模型外，還有多種自主構建的基因修飾糖尿病研究模型及靶點人源化模型，可用于糖尿病的基礎研究和藥物開發(fā)，部分模型可見下表，歡迎大家咨詢！
表1 糖尿病小鼠模型
表2 部分基因修飾糖尿病小鼠
表3 部分糖尿病相關靶點人源化小鼠模型
此外，南模生物還打造了專業(yè)全面的藥理藥效評價平臺，為您提供從動物模型選擇、動物造模、藥物篩選、藥理藥效評價、早期毒理評價等一整套臨床前服務項目。若您有相關需求，歡迎撥打400-728-0660（訂購/技術熱線）或于南模生物微信公眾號在線咨詢，我們的專業(yè)團隊將竭誠為您服務！
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。
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