深度解析，MASH常用小鼠模型匯總
肝臟是維持生命和健康不可或缺的器官。人的肝臟位于上腹部，上與右肺、心臟相鄰，下與胃、十二指腸相鄰，是人體最大的消化腺，也是體內(nèi)新陳代謝的中心。肝臟承擔(dān)的生理功能重要且繁多，非常容易“積勞成疾”，常見的肝病包括：脂肪肝、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝硬化和肝癌等。
今天，小編將為大家深入探討其中的一個(gè)研究熱點(diǎn)——MASH疾病。
什么是MASH
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原稱為NASH）是一種與代謝紊亂相關(guān)的肝臟疾病。其特征是肝臟中脂肪的異常積累，伴隨著炎癥和肝細(xì)胞損傷,這種炎癥和損傷可能導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至死亡[1-3]。
目前,在全球范圍，已經(jīng)有超1億例MASH患者。我們迫切需要闡明潛在的治療靶點(diǎn)并開發(fā)有效的藥物治療方法。據(jù)預(yù)測(cè)，2030年全球MASH藥物市場(chǎng)可能達(dá)到322億美元。
Fig.1 Systemic Impacts of MASLD and MASH[4].
MASH引起的肝臟疾病進(jìn)展
脂肪肝的形成:
MASH的最初階段通常是脂肪肝。雖然脂肪肝本身可能不會(huì)引起嚴(yán)重的肝損傷，但它為更嚴(yán)重的肝病提供了基礎(chǔ)。
炎癥和肝細(xì)胞損傷:
隨著疾病的發(fā)展，脂肪肝可能進(jìn)展為肝炎。這一階段的特點(diǎn)是肝臟中發(fā)生炎癥和肝細(xì)胞損傷，同時(shí)可能伴隨著肝功能輕微下降。炎癥和損傷是由肝臟中積累的脂肪導(dǎo)致的，這種狀況如果不加以控制，可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝病。
纖維化與肝硬化:
持續(xù)的炎癥和損傷會(huì)導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生過(guò)多的瘢痕組織，這一過(guò)程被稱為纖維化。肝纖維化這是一種肝功能嚴(yán)重受損的狀態(tài)，會(huì)顯著增加肝衰竭和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。
肝癌風(fēng)險(xiǎn)的增加:
在MASH發(fā)展的晚期階段，持續(xù)的肝損傷和纖維化導(dǎo)致其發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，需要盡早發(fā)現(xiàn)和治療。
Fig.2 MASLD as an important driving force of multisystemic disorders and its management[5].
MASH的主要病理特征
糖尿病、肥胖和高脂血癥是促使MASH發(fā)生發(fā)展的重要因素。研究表明，MASH發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常等多個(gè)環(huán)節(jié)均與之相關(guān)[6]。
脂質(zhì)過(guò)度積累：
當(dāng)出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，脂肪組織中脂肪分解的過(guò)度激活會(huì)增加循環(huán)中游離脂肪酸（FFAs）的水平，最終促進(jìn)脂肪在肝臟中沉積，導(dǎo)致脂肪肝。此外，攝入過(guò)量碳水化合物或部分由胰島素抵抗條件下肝臟脂肪生成的轉(zhuǎn)錄調(diào)控紊亂會(huì)促進(jìn)肝臟中的脂肪的新生合成，其中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）和碳水化合物調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）是催化脂肪生成的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，是影響脂肪變性發(fā)展為MASH的關(guān)鍵因素。過(guò)量的膽固醇會(huì)明顯加劇細(xì)胞毒性以及肝細(xì)胞、免疫細(xì)胞和造血干細(xì)胞的促炎和促組織壞死作用。
免疫細(xì)胞浸潤(rùn)：
脂質(zhì)的過(guò)度積累會(huì)破壞肝細(xì)胞的正常功能，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激、線粒體功能障礙和活性氧（ROS）的產(chǎn)生。這些事件激活了關(guān)鍵的信號(hào)通路，包括c-Jun N端激酶（JNK）通路和NF-κB通路，從而誘發(fā)炎癥和細(xì)胞凋亡，成為MASH發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。
造血干細(xì)胞活化：
若不加以防治，MASLD可發(fā)展為不可逆的肝纖維化，甚至肝癌。在造血干細(xì)胞誘導(dǎo)的纖維化發(fā)展過(guò)程中，多種生長(zhǎng)因子發(fā)揮著關(guān)鍵作用，例如TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等。此外，免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞殺傷也是導(dǎo)致肝纖維化的原因之一，因此抑制特定趨化因子和NF-κB可減輕肝纖維化的進(jìn)展。
Fig.3 Schematic summary of the pathogenesis and interorgan crosstalk of MASH[7].
MASH治療藥物的研發(fā)進(jìn)展
自1980年MASH這一疾病被提出以來(lái)，針對(duì)MASH的藥物研發(fā)已開展了幾十年，由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大量的新藥研究失敗于臨床開發(fā)階段。但是鑒于其龐大的市場(chǎng)潛力，多種治療策略仍在進(jìn)行研究。以下是幾類MASH藥物的研發(fā)進(jìn)展。
法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑：
FXR主要在肝臟和腸道表達(dá)，其內(nèi)源性配體為膽汁酸（BA）。FXR作為一種腸肝調(diào)節(jié)因子，不僅參與膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，還可以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和膽固醇代謝等其他生理功能以及抑制炎癥。作為BAs穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)XR激動(dòng)劑正在不斷開發(fā)并嘗試治療MAFLD。奧貝膽酸（OCA）是一款極具代表性的FXR激動(dòng)劑，也是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的MASH藥物。然而，奧貝膽酸會(huì)引起嚴(yán)重的瘙癢癥和血脂可逆性異常等副作用，這直接限制了其臨床用途。
胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑：
GLP-1R激動(dòng)劑能夠刺激胰島素的分泌、降低胰高血糖素的分泌、延緩胃排空以及減少食欲，從而有助于體重管理，是目前常用的治療2型糖尿病的藥物，也被視為潛在的MASH治療藥物。Semaglutide（司美格魯肽）是一種GLP-1R激動(dòng)劑。在MASH的治療研究中，Semaglutide顯示出了減少肝臟脂肪積累、降低炎癥水平以及改善肝纖維化的潛力。
脂肪生成抑制劑：
肝臟DNL過(guò)多會(huì)導(dǎo)致總膽固醇（TG）積累和脂肪毒性，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性。FA的生物合成過(guò)程包括以下步驟：糖酵解、脂肪生成、去飽和、延伸和酯化。由碳水化合物底物參與脂肪酸生物合成的關(guān)鍵酶包括檸檬酸ATP合酶（ACLY）、乙酰輔酶A（乙酰-CoA）羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）等。臨床前研究顯示，ACLY抑制劑和單酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶2（MGAT2）抑制劑具有治療MASH的潛力。
聯(lián)合療法：
鑒于MASH藥物開發(fā)的復(fù)雜性，針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合療法也引起了人們的興趣，因?yàn)榕c單一療法相比，聯(lián)合療法有望產(chǎn)生更多的益處和更少的副作用。例如ACC抑制劑與DGAT2抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、幾種FXR激動(dòng)劑的聯(lián)合療法、與抗糖尿病藥物聯(lián)合使用等。
Fig.4 Combining an inhibitor of liver ACLY, bempedoic acid, and the GLP-1R agonist liraglutide reduces liver steatosis, hepatocellular ballooning, and hepatic fibrosis in a mouse model of MASH[8].
動(dòng)物模型
小鼠模型在MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）研究中扮演著至關(guān)重要的角色。通過(guò)小鼠模型，研究人員可以觀察和分析MASH的病理生理過(guò)程，包括脂肪在肝臟中的積累、炎癥反應(yīng)、纖維化進(jìn)程以及與代謝紊亂的相互作用，這對(duì)于疾病進(jìn)展研究和治療干預(yù)有重要意義。南模生物自主研發(fā)了多種MASH小鼠模型，以滿足該部分臨床前研究需求，助力相關(guān)新藥研發(fā)：
01
GAN飲食誘導(dǎo)的MASH模型：
GAN(Gubra-Amylin NASH)飲食是一種經(jīng)過(guò)改良、無(wú)反式脂肪的高脂高膽固醇高果糖飼料，其誘導(dǎo)的MASH動(dòng)物模型更好地模擬了人類疾病的發(fā)生，在生理、代謝和組織病理學(xué)方面有良好的轉(zhuǎn)化性。
02
HFD+CCl4誘導(dǎo)的MASH模型：
HFD+CCL4模型的構(gòu)建由兩部分組成：首先是高脂飲食(High-Fat Diet，HFD)單獨(dú)誘導(dǎo)肝脂肪變性以及炎癥反應(yīng)，然后在HFD的基礎(chǔ)上用CCL4誘導(dǎo)肝纖維化。
03
MCD飲食誘導(dǎo)的MASH模型：
甲硫氨酸和膽堿缺乏飲食(Methionine?Choline-Deficient Diet，MCD)含有21％脂肪，63％蔗糖為主的碳水化合物，缺乏膽堿和甲硫氨酸，該飲食方案可通過(guò)引起肝臟脂類的輸出障礙從而驅(qū)動(dòng)肝損傷。MCD模型在較短的時(shí)間內(nèi)即可表現(xiàn)出MASH和肝纖維化。
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