Glypican-3（GPC3）基因位于Xq26染色體上，也被稱為DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5、SDYS、SGB、SGBS和SGBS1，編碼GPC3蛋白。GPC3是一種與癌癥相關(guān)的糖蛋白，屬于肝素硫酸蛋白多糖家族。其核心蛋白由580個氨基酸組成，大小約為70 kDa，通過糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨定連接在細胞膜上，C端附近連接有兩個肝素硫酸（Heparan Sulfate，HS）側(cè)鏈。弗林蛋白酶（Furin Protease）處理后該蛋白可被切割成大約40KDa的N端可溶性蛋白（sGPC3）和30KDa C端膜蛋白。

圖1 細胞膜上GPC3的示意圖^[1]

GPC3是細胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）的重要組成部分，可以與多種生長因子、趨化因子和細胞因子相互作用，在細胞膜表面形成濃度梯度，從而促進這些配體與其相關(guān)受體的結(jié)合。GPC3通過調(diào)節(jié)Wnts、Hedgehogs、成纖維細胞生長因子-2 (FGF-2)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)的活性在細胞生長和分化中發(fā)揮重要作用。

圖2 HCC中GPC3的相關(guān)通路^[2]

肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，其中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）約占90%以上。GPC3在正常成人組織中幾乎不表達，而在超70%的HCC組織中高表達，并以可溶性GPC3（sGPC3）的形式出現(xiàn)在HCC患者的外周血中?；诖?，GPC3成為了HCC診斷與免疫治療的理想靶標，并在抗體藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、細胞治療等領(lǐng)域得到廣泛研究。

GPC3靶向藥物的研究歷程并不順利。羅氏最早開發(fā)的靶向GPC3的單抗-GC33，早期臨床結(jié)果不如意。目前針對GPC3的藥物研發(fā)主要集中在雙特異性抗體，CAR-T細胞療法，以及與其他治療方案的聯(lián)合療法。

圖3 HCC的GPC3靶向治療策略^[2]

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球處于在研階段的靶向GPC3的藥物有70余個，最高臨床階段為二期。涉及的藥物類型包括抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）、放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）、CAR-T、腫瘤疫苗和重組蛋白等。適應(yīng)癥主要集中在肝細胞癌等實體瘤。

圖4 全球部分在研靶向GPC3藥物（數(shù)據(jù)來源于藥渡）

南模生物長期致力于藥物靶點人源化等模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了GPC3人源化小鼠和細胞模型，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。此外，南模生物還研發(fā)了GPC3相關(guān)的基因敲除小鼠模型，以解決該基因的功能及機制研究需求，具體信息見下表：

GPC3人源化小鼠驗證數(shù)據(jù)

Fig.1 Detection of GPC3 expression in kidney by RT-PCR.?

Wild type: only one band at 547 bp with primers F1/R1(mGpc3);

Heterozygous: one band at 547 bp with primers F1/R1(mGpc3) and one band at 219 bp with primers F2/R2(hGPC3).?

Abbr. M, DNA marker; HE, heterozygous; WT, wild type.

Fig.2 Detection of human GPC3 expression in brain in hGPC3 mice by WB.?

Abbr. M, marker; WT, wild type; HE, heterozygous; PC, positive control, Hep G2 cells.

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。若您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660熱線或于微信公眾號在線咨詢，我們的專業(yè)團隊將竭誠為您服務(wù)！