在免疫系統(tǒng)人源化方面M-NSG小鼠已經(jīng)做出了非常亮眼的成績(jī)，可以彌補(bǔ)腫瘤異種移植模型無法進(jìn)行腫瘤免疫相關(guān)研究的缺憾。然而由于物種差異，在免疫重建過程中M-NSG小鼠的鼠源細(xì)胞因子無法有效支持人源NK、髓系等免疫細(xì)胞的發(fā)育，限制了其免疫重建的效果。

為了突破重度免疫缺陷小鼠的免疫系統(tǒng)重建難關(guān)，南模生物在M-NSG小鼠的基礎(chǔ)上持續(xù)深耕，針對(duì)免疫調(diào)節(jié)因子基因進(jìn)行人源化改造，開發(fā)出一系列基于M-NSG小鼠的衍生品系——M-NSG Pro系列。M-NSG Pro系列產(chǎn)品通過進(jìn)一步的基因修飾，改善了M-NSG小鼠在免疫重建中出現(xiàn)的各種問題，并且能夠更好的模擬藥物進(jìn)入人體后免疫系統(tǒng)的響應(yīng)，對(duì)腫瘤免疫領(lǐng)域有重要的推進(jìn)作用。

模型示例1：NVG-hIL15

細(xì)胞因子-15（IL-15）對(duì)于NK細(xì)胞的活性、功能和分化至關(guān)重要。重度免疫缺陷小鼠M-NSG背景下表達(dá)人白介素15，縮小鼠與人之間的免疫環(huán)境差異，為NK細(xì)胞提供更合適的生存環(huán)境，支持NK細(xì)胞在體內(nèi)重建、擴(kuò)增與長(zhǎng)期表達(dá)。此外NVG-hIL15也滿足γδ T的重建與擴(kuò)增，可在相對(duì)較少的γδ T細(xì)胞注射量下完成重建，且T細(xì)胞存活時(shí)間更長(zhǎng)。

品系全名：NOD.Cg-Prkdc^scidIl2rg^em1SmocIl15^{em1(hIL15)Smoc}

NVG-hIL15小鼠 (n=4/5) 尾靜脈移植人PBNK 并接種人 Raji-Luc 腫瘤細(xì)胞系，腫瘤長(zhǎng)至合適大小用抗CD20抗體進(jìn)行處理。

Fig.1 Humanized immune reconstitution levels and body weight growth curves in huPBNK-NVG-hIL15 mice.

Fig.2 Efficacy evaluation of CD20-targeting antibody using Raji huPBNK model.

Fig.3 Functional protein detection in NK cells in the presence of anti-hCD20 antibody drug using Raji huPBNK model.

結(jié)果顯示：在NVG-hIL15小鼠中建立的PBNK免疫重建模型中，人源NK細(xì)胞重建效果好，NK細(xì)胞的細(xì)胞受體表達(dá)正常。使用抗CD20抗體處理4周后可以有效抑制huPBNK-NVG-hIL15模型中Raji腫瘤的生長(zhǎng)，并且NVG-hIL15小鼠中的人源NK細(xì)胞可引起明顯的ADCC作用，發(fā)揮抗腫瘤作用。

利用NVG-hIL15小鼠模型的CAR-NK體內(nèi)藥效研究

將人MIA PaCa-2細(xì)胞植入NVG-hIL15小鼠中。荷瘤2周后使用 CAR-NK92 細(xì)胞 (1E7) 每&天進(jìn)行注射。

Fig4. In vivo efficacy study in NVG-hIL15?mice.

結(jié)果顯示：CAR-NK92 細(xì)胞對(duì)NVG-hIL15小鼠的腫瘤生長(zhǎng)有著明顯的抑制作用。NVG-hIL15 是人 CAR-NK 細(xì)胞療效研究的強(qiáng)有力模型。

模型示例2：hIL3-hCSF2-Tg(M-NSG)

Fig5. Body weight growth curve and GvHD scores of huPBMC-M-NSG-hIL4 mice.

結(jié)果顯示：huHSC-hIL3-hCSF2-Tg(M-NSG)小鼠呈現(xiàn)出良好的免疫重建效果，髓系細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的重建效果明顯增強(qiáng)。小鼠可長(zhǎng)時(shí)間（24周）穩(wěn)定產(chǎn)生人源免疫細(xì)胞。

模型示例3：hIL4-Tg(M-NSG)

利用hIL4-Tg(M-NSG)小鼠構(gòu)建的huPBMC免疫重建模型

hIL4-Tg(M-NSG)小鼠尾靜脈注射人源PBMC（1E7），并在注射后3-4周取外周血進(jìn)行流式檢測(cè)分析。

Fig 6. Body weight growth curve and GvHD scores of huPBMC-M-NSG-hIL4 mice.?

Fig7. Flow analysis of peripheral blood lymphocyte subpopulations in the huPBMC-M-NSG-hIL4 model.

結(jié)果顯示：huPBMC-M-NSG-hIL4小鼠模型GvHD癥狀明顯減輕，小鼠存活時(shí)間大幅度增加（可達(dá)12周以上）。小鼠移植的人源CD4 T細(xì)胞重建效果好，可存活6周以上。

模型示例4：MHCII/B2m-KO(M-NSG)

Fig8. Expression characterization of mouse MHC I and MHC II? in MHCII/B2M-dKO (M-NSG) mice.

結(jié)果顯示：小鼠 MHC I 和 MHC II 在 MHCII/B2M-dKO (M-NSG) 小鼠中表達(dá)明顯降低。

在腫瘤免疫，自免疾病等藥物評(píng)估方面，免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型擁有著巨大潛力。南模生物一直致力于為藥物研究提供合適、準(zhǔn)確的動(dòng)物模型，以便更為高效的進(jìn)行藥物篩選與藥效評(píng)價(jià)，在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的新藥研發(fā)中快人一步。除上述分享的模型外，還有更多M-NSG背景系列小鼠及疾病模型小鼠，部分模型可見下表，歡迎大家咨詢！

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