TROP2：腫瘤治療領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)
4月2日，第一三共和阿斯利康聯(lián)合宣布靶向TROP2的ADC藥物Dato-DXd的生物制品許可申請（BLA）獲FDA受理，用于治療既往在不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過系統(tǒng)治療的 HR 陽性、HER2 陰性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌，這是該藥物在美國申報的第2項適應(yīng)癥。
近年來，TROP2成為腫瘤治療領(lǐng)域當(dāng)之無愧的明星靶點(diǎn)，其靶向“泛癌種”的潛力讓無數(shù)后來者心動不已。今天，我們就來聊一聊這個“當(dāng)紅炸子雞”--TROP2。
TROP2靶點(diǎn)簡介
人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（TROP2）是一種由腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2）基因編碼的跨膜糖蛋白，由323個氨基酸組成，包含一個疏水性前導(dǎo)肽，一個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞質(zhì)尾區(qū)。胞質(zhì)尾區(qū)存在高度保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）結(jié)合序列和酪氨酸、絲氨酸磷酸化位點(diǎn)，對于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用。
圖1. TROP2蛋白的結(jié)構(gòu)[1]
TROP2在正常組織中不表達(dá)或低表達(dá)，但在多種惡性腫瘤中過表達(dá)，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等。并且，其過表達(dá)往往與不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，TROP2通過調(diào)節(jié)鈣離子信號通路和細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，減少纖維連接蛋白的粘附，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和轉(zhuǎn)移，這使其成為腫瘤治療的理想靶點(diǎn)，目前正在進(jìn)行廣泛的研究。
圖2.?TROP2在不同腫瘤中的表達(dá)情況[1]
TROP2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用
一方面，在許多癌種中，TROP2會刺激腫瘤細(xì)胞生長和增殖。這一過程有賴于ERK/MAPK通路。ERK屬于MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)通路的亞家族，是將信號從表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的關(guān)鍵。TROP2通過調(diào)節(jié)ERK/MAPK通路下游的細(xì)胞周期基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而介導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)程，參與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，TROP2還能調(diào)控多個信號通路，如PI3K/AKT 通路和鈣離子信號通路等，通過多種作用機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞增殖。
另一方面，TROP2還會促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。TROP2可富集細(xì)胞膜上的RACK1，減少纖連蛋白與整合素β-1之間的結(jié)合，進(jìn)而激活整合素β1-RACK1-Src/FAK信號傳遞軸，降低腫瘤細(xì)胞黏附作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。不過，在不同的癌種中，TROP2對于EMT的效果相反。例如，在胃癌中，TROP2能夠促進(jìn)EMT轉(zhuǎn)化；但在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，則觀察到了TROP2對EMT的抑制作用。
圖3.?TROP2介導(dǎo)的信號通路[3]
TROP2靶向藥物研發(fā)現(xiàn)狀
作為HER2之后ADC最為火爆的靶點(diǎn)之一，TROP2已經(jīng)吸引了全球多家藥企入局。由于TROP2是一個泛癌種靶點(diǎn)，在大部分實體瘤中呈高表達(dá)，并且位于細(xì)胞表面，能夠被抗體有效識別，故靶向該靶點(diǎn)的藥物以抗體、ADC為主。
目前，全球僅有一款TROP2靶向藥物獲批上市，是由吉利德子公司Immunomedics研發(fā)的靶向TROP2的ADC藥物戈沙妥珠單抗。除此之外，進(jìn)展相對較快的TROP2 ADC藥物分別是第一三共/阿斯利康的Dato-DXd和科倫博泰/默沙東的SKB264（MK-2870）。
（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）
南模生物相關(guān)模型資源
南模生物長期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了TROP2靶點(diǎn)人源化細(xì)胞系和小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強(qiáng)有力的工具，詳細(xì)信息見下表。
* 動物狀態(tài)以實際咨詢?yōu)闇?zhǔn)。
MC38-hTROP2細(xì)胞系驗證數(shù)據(jù)
Fig1. Expression of hTROP2 in MC38-hTROP2 cells cultured?in vitro.
Fig2.?In vivo?validation of MC38-hTROP2 in C57BL/6 mice.
C57BL/6 mice were inoculated with MC38-hTROP2 subcutaneously at 1×106 cells/mouse inoculum for tumor development.
Fig3. Expression?of?hTROP2 in tumors after?in vivo?growth of MC38-hTROP2?cells?in wild type C57BL/6 mice.
hTROP2小鼠驗證數(shù)據(jù)
Fig4. Expression characterization of hTROP2?in female hTROP2 KI mice.
Fig5. Expression characterization of hTROP2?in male hTROP2 KI mice.
Fig6. Detection of hTROP2 expression in cervix and kidney in heterozygous hTROP2 knockin mice by IHC.?
Abbr. HE, heterozygous;? WT, wild type.
南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。若您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660熱線或于微信公眾號在線咨詢，我們的專業(yè)團(tuán)隊將竭誠為您服務(wù)！
Reference：
[1] Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors.?Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110. doi:10.1002/ddr.21870
[2] Wen Y, Ouyang D, Zou Q, et al. A literature review of the promising future of?TROP2: a potential drug therapy target.?Ann Transl Med. 2022;10(24):1403. doi:10.21037/atm-22-5976
[3] Qiu S, Zhang J, Wang Z, et al. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application.?Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023;1878(4):188902. doi:10.1016/j.bbcan.2023.188902
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