“淀粉人”？心衰？這一罕見病你值得了解
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轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）是一種系統(tǒng)性淀粉樣變性疾病，是一種進(jìn)行性疾病，由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白解離成單體并錯誤折疊為淀粉樣物質(zhì)后沉積在心肌間質(zhì)所致。
ATTR-CM發(fā)病率估計不到1%，已于2018年被收錄于《中國第一批罕見病目錄》中，缺乏早期診斷的方法和有效的治療措施，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量并危及生命。
TTR蛋白與其編碼基因
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR），曾被稱為前白蛋白，由四種富含折疊的β單體組成，這些單體以四聚體形式循環(huán)，并作為甲狀腺素和全視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）的載體蛋白發(fā)揮作用。天然 TTR 四聚體主要由肝臟分泌到血液中，四聚體逐步分解成單體。而在分解過程中，部分單體變性從而錯誤組裝成多種聚集體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致組織功能障礙和 ATTR 淀粉樣變性。
圖1.ATTR 的病理生物學(xué)[1]
人類轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白基因存在于18號染色體上。根據(jù)TTR基因的序列，ATTR-CM可分為wtATTR-CM（無突變）或hATTR-CM（存在突變）。
WtATTR-CM疾病基本發(fā)病于老年階段，診斷平均年齡為 74歲。而hATTR-CM發(fā)病時間跨度更大。已知的TTR基因突變體有100多種，以Val30Met突變最為常見，其次為Val122Ile突變。這些突變會破壞異源四聚體的穩(wěn)定性，促使TTR單體的聚集。
ATTR-CM病程
ATTR-CM的自然病程包括進(jìn)行性心衰，并發(fā)心律失常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。與wtATTR-CM患者相比，hATTR-CM患者的臨床病程變化更大。hATTR可表現(xiàn)為原發(fā)性心肌病或原發(fā)性周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)病變，有時伴有玻璃體混濁，并且存在同時包含心肌病和多發(fā)性神經(jīng)病的混合表型情況。雖然周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)病變也可能可能發(fā)生在wtATTR中，但其嚴(yán)重程度不及hATTR。
圖2.遺傳型和野生型 ATTR-CM 的病程和預(yù)后[1]
ATTR-CM療法
器官移植：
1）原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是治療hATTR最早且有效的方法，通過移植正常肝臟組織可以終止突變型TTR的生成。已經(jīng)證實OLT能夠延長hATTR-CM患者生存期，10年生存率為100%。但OLT的局限性很大，如移植后疾病仍可能進(jìn)展（特別是非突變患者）、需要等待供體、長期免疫抑制治療等均對患者造成負(fù)擔(dān)。
2）多器官移植：少數(shù)ATTR患者在OLT同時進(jìn)行了心臟或腎臟移植。肝臟和心臟/腎臟移植聯(lián)合治療的患者比僅移植肝臟的患者生存期可長5年。但多器官移植后仍然可能會發(fā)生神經(jīng)病變緩慢進(jìn)展。并且大部分患者年齡較高，實際生存期和預(yù)后效果都較差。
藥物治療：
目前，針對ATTR-CM致病機(jī)制的藥物研發(fā)主要集中在三個方向：1）TTR mRNA敲低和/或沉默；2）穩(wěn)定TTR四聚體；3）TTR淀粉樣蛋白原纖維破壞和/或提取。
圖3.治療ATTR-CM的現(xiàn)有或在研療法[1]
據(jù)不完全統(tǒng)計，進(jìn)入臨床申請以上的靶向TTR的ATTR-CM藥物有8種，獲批藥物4種，具體情況如下表所示：
ATTR-CM相關(guān)動物模型
ATTR-CM related animal models
由于大多數(shù)核酸療法均作用于人源TTR基因，考慮到動物和人在基因上的差異性，將小鼠基因進(jìn)行人源化修飾將有助于加速靶向TTR的療法邁入臨床階段。
南模生物長期助力罕見病基因治療研究，構(gòu)建了多種TTR人源化小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強有力的工具。此外，南模生物還構(gòu)建了多種Ttr基因修飾小鼠，助力ATTR-CM疾病的相關(guān)機(jī)制研究需求。具體信息見下表：
驗證數(shù)據(jù)：
hTTR：
圖4. Detection of hTTR and mTTR expression in serum by ELISA (n=3).?
Abbr. HE, heterozygous; WT, wild type.
hTTR-V30M(p.V50M)
圖5. Detection of hTTR and mTTR expression in serum by ELISA (n=2).?
Abbr. HE, heterozygous; WT, wild type.
南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。
Reference
[1]Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review.?J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872-2891. doi:10.1016/j.jacc.2019.04.003
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