PSMA是一種II型跨膜糖蛋白，具有葉酸水解酶和N-乙酰-α連接的酸性二肽酶活性，由750個氨基酸組成，包括胞內(nèi)區(qū)(19個氨基酸)、跨膜區(qū)(24個氨基酸)和胞外區(qū)(707個氨基酸)，其中胞外區(qū)是抗體、肽、RNA 適配體和小分子結(jié)合的主要位點，使得它成為靶向治療的理想靶分子。

PSMA在正常前列腺組織和非前列腺癌組織（如淚腺、神經(jīng)系統(tǒng)、十二指腸）中表達(dá)水平很低，但在前列腺癌組織中的表達(dá)比正常組織高100-1000倍，被認(rèn)為是前列腺癌的理想的診斷和治療靶點。此外，PSMA在其他實體腫瘤中也有表達(dá)，比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等，但是在這些腫瘤中，PSMA分布于腫瘤血管而不是腫瘤細(xì)胞，因此，PSMA除了可以作為前列腺癌的治療靶點，還可以作為許多腫瘤的抗血管治療靶點。

?圖1.?PSMA結(jié)構(gòu)^[2]

PSMA靶向療法

目前，諸多企業(yè)開展了針對PSMA靶點藥物的研發(fā)，放射配體療法、ADC、雙抗、CAR-T細(xì)胞療法等相繼登場，群雄逐鹿。?

作為癌癥治療的支柱之一，放療在殺死癌細(xì)胞的同時也會損傷健康細(xì)胞，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。而放射性配體療法（RLT）將放射性同位素連接在能夠與腫瘤特有的抗原相結(jié)合的分子上，使產(chǎn)生的放射線更集中在腫瘤組織局部，殺死癌細(xì)胞的同時減少對其他組織的損傷。前列腺癌是一種對放療敏感的腫瘤，以PSMA為靶點的RLT則能增加放射性示蹤劑在癌細(xì)胞內(nèi)部的聚集，增強(qiáng)治療效果。

諾華的Pluvicto全球首款靶向PSMA的放射性配體療法，它將PSMA-617與發(fā)射β射線的177Lu連接在一起，與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合后，177Lu釋放的輻射能量會輻射并殺死腫瘤細(xì)胞。該藥物于2022年3月獲得FDA批準(zhǔn)，用于PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌三線治療。

圖2. Pluvicto?(177Lu-PSMA-617) 的作用機(jī)制^[4]

與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物相比，ADC避免了全身用藥，降低了對非靶器官的毒性。抗體與PSMA特異性結(jié)合后，ADC通過PSMA介導(dǎo)的內(nèi)化作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，連接物在細(xì)胞內(nèi)低pH或溶酶體蛋白酶的作用下降解，從而釋放藥物殺死腫瘤細(xì)胞。

文章開頭所提到的ARX517是目前唯一一款處于臨床階段的靶向PSMA的ADC藥物，在PSMA單抗分子上用了兩個合成氨基酸（非天然氨基酸）作為連接位點來提高連接穩(wěn)定性，減少載荷提前釋放帶來的脫靶效應(yīng)。目前，ARX517正在開展治療晚期前列腺癌的I/II期APEX-01研究，以評估該藥物在成人受試者中的安全性、藥代動力學(xué)和初步抗腫瘤活性。

圖3.?ADC藥物在前列腺癌中的作用機(jī)制^[5]

雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（BiTE）是近幾年廣受關(guān)注的一類雙特異性抗體類型，它利用兩端將兩種不同細(xì)胞連接在一起，使他們之間產(chǎn)生相互作用。如果其中一端與T細(xì)胞表面的受體（如CD3或CD28）結(jié)合，另一端連接腫瘤細(xì)胞，則有助于將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

AMG160是安進(jìn)/百濟(jì)神州研發(fā)的一款靶向PSMA的新一代半衰期延長的BiTE結(jié)構(gòu)抗體，AMG160通過與腫瘤細(xì)胞上的PSMA和T細(xì)胞上的CD3結(jié)合，招募T細(xì)胞定向殺傷PSMA陽性的腫瘤細(xì)胞。盡管AMG 160 I期研究的初步結(jié)果證實了AMG160對mCRPC具有初步療效。但是AMG160的免疫原性存在一定問題，接近20%的患者出現(xiàn)抗藥抗體（ADA）。目前，AMG160與pembrolizumab聯(lián)用的研究正在進(jìn)行中。

圖4.?PSMA靶向雙特異性T細(xì)胞重定向療法^[6]

CAR-T細(xì)胞療法是近年來癌癥免疫治療領(lǐng)域的重大突破之一。盡管CAR-T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤方面取得了巨大成功，但在治療實體瘤方面仍未取得突破，這是因為找到一個只在腫瘤中表達(dá)而不在健康組織中表達(dá)的特異性靶標(biāo)十分困難。由于相對較強(qiáng)的特異性，PSMA被認(rèn)為是CAR-T細(xì)胞療法的可靠靶點。

P-PSMA-101是Poseida公司研發(fā)的一款靶向PSMA 的自體CAR-T細(xì)胞療法，目前處在臨床I期。該療法利用了Poseida專有的非病毒piggyBac DNA修飾系統(tǒng)開發(fā)，該系統(tǒng)產(chǎn)生的候選產(chǎn)品具有高比例的干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞（TSCM）。與其他CAR-T細(xì)胞相比，TSCM細(xì)胞具有自我更新能力，產(chǎn)品療效有望更加持久、毒性更小。

圖5. 靶向PSMA的CAR-T細(xì)胞療法的作用機(jī)制^[7]

南模生物自主構(gòu)建了PSMA相關(guān)的單/雙靶點人源化小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強(qiáng)有力的工具。此外，南模生物擁有多種類型的前列腺癌細(xì)胞系，包括靶點人源化細(xì)胞系、人源前列腺癌細(xì)胞系等，可提供前列腺癌移植瘤模型構(gòu)建及臨床前藥效評價服務(wù)，具體信息見下表。

*?動物狀態(tài)以實際咨詢?yōu)闇?zhǔn)。

*該野生型細(xì)胞株不進(jìn)行出售服務(wù)，僅作為荷瘤鼠和體內(nèi)藥效進(jìn)行服務(wù)。

部分驗證數(shù)據(jù)展示

RM1-hPSMA 細(xì)胞系