1. 絕對熱門——「巨噬細胞」：多年連續(xù)處于熱門領域，在2023年更是達到了706個中標數(shù)目。國自然標書中這個方向的研究主要集中在胞葬、極化、巨噬細胞代謝重編程等功能。

圖1? 巨噬細胞在不同組織和器官中的分布，表現(xiàn)出異質(zhì)性^[1]

巨噬細胞是免疫系統(tǒng)中的重要成分，具有吞噬和清除細菌、病毒和細胞垃圾等功能，同時也是調(diào)節(jié)炎癥反應和免疫應答的重要細胞。巨噬細胞的生物學功能非常廣泛。在慢性炎癥，如腫瘤中；在急性炎癥，如心梗、急性肺損傷、急性腎損傷等中；在退行性疾病，如阿爾茲海默癥、動脈粥樣硬化、椎間盤退化、類風濕性關節(jié)炎等中都有相關報道。因此，巨噬細胞可供研究的課題非常廣泛。

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2. 緊隨其后——「線粒體」：2023年通過的項目數(shù)量達到了566個，位居巨噬細胞之后，但也不容小覷。

圖2? 線粒體生物合成過程^[2]

近年來的研究表明，線粒體參與腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、免疫性疾病等眾多疾病的發(fā)生發(fā)展。此外值得注意的是，線粒體可以通過多種機制控制細胞死亡的方式，特別是調(diào)節(jié)性細胞死亡，如細胞凋亡、細胞焦亡、壞死性凋亡等。在自噬、衰老、炎癥等領域也有相關研究。

3. 明日之星——「鐵死亡」：作為“黑馬選手”，鐵死亡在近幾年的中標量可謂是屢創(chuàng)新高，2023年通過的國自然標書數(shù)目更是多達400余項。

圖3? 細胞鐵死亡涉及的通路^[3]

鐵死亡是一種鐵依賴性的新型的細胞程序性死亡方式，它與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展相關，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤和心血管疾病等。研究鐵死亡的機制和調(diào)控對于理解這些疾病的發(fā)生機制等方面具有重要意義。未來也可以從細胞鐵死亡的誘因、調(diào)控機制以及鐵死亡路徑與其他疾病的關系等方面進行探索。

4. 穩(wěn)步上升——「細胞代謝」：細胞代謝對于機體具有重大的影響，在內(nèi)分泌代謝疾病及腫瘤疾病的相關研究中發(fā)揮著不可替代的作用。目前，在國自然的申報中，細胞代謝方向主要以代謝適應、代謝重編程研究為主。

圖4? 細胞代謝及相關因素^[4]

除了葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝及氨基酸代謝等細胞代謝領域研究較多的方向以外，還可以把目光放在細胞代謝與腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)的關系上，創(chuàng)新思路。

5. 奮起直追——「免疫治療」：在近幾年國自然批準項目中，免疫治療在腫瘤研究方向中占比最大，可謂是“熱點中的熱點”。作為一種新興的腫瘤治療方法，免疫治療受到了社會各界的廣泛關注，被稱為腫瘤治療的又一里程碑。

免疫治療是指通過多種手段，調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)，利用人類自身免疫功能治療腫瘤的方法。

圖5? CAR-T細胞生產(chǎn)流程^[5]

目前，免疫治療最常見的兩個類別是免疫檢查點抑制劑（如：PD-1/PD-L1抑制劑）與免疫細胞治療（如：CAR-T），此外腫瘤疫苗、非特異性免疫調(diào)節(jié)劑等也都屬于免疫治療的范疇。PD-1/PD-L1的吸睛程度不必多說，相關藥物也已問世；而CAR-T等細胞療法已經(jīng)被證明在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中顯示出顯著的療效，2024年2月16日，F(xiàn)DA又批準了首個治療實體瘤的細胞療法Lifileucel，它是由一種稱為腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 的免疫細胞制備而成，用于治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤。

然而，免疫治療仍然面臨不少臨床問題，比如免疫治療不應答及耐藥等。在申請國自然過程中，研究者可以配合免疫調(diào)控進行申請和設計，結合鐵死亡、自噬、代謝重塑、腸道菌群調(diào)控抗腫瘤免疫反應等。

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