非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），也稱代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），是以肝細(xì)胞中甘油三酯過量積累為特征的慢性疾病。NAFLD的自然病程包括：單純性脂肪變性（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），前者病癥較輕，而后者炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，除了肝細(xì)胞脂肪變性外，還表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷（氣球樣變）、炎癥和纖維化。其中，25%的NAFL患者可進(jìn)展為NASH，35%~50%的NASH患者進(jìn)一步發(fā)展為肝癌，最終需要進(jìn)行肝移植。

圖1. NAFLD疾病譜^[1]

近些年，我國NAFLD患者率從18%急劇增加到近30%，預(yù)計(jì)到2030年，患病人數(shù)將超過3億，是全球NAFLD患病率增長最多的地區(qū) 。由于NAFLD疾病的復(fù)雜性，目前尚無廣泛用于臨床的有效治療手段。因此，探索NAFLD發(fā)病機(jī)制，尋找治療靶點(diǎn)，為臨床實(shí)踐提供新視角，具有重大意義。

核受體（nuclearreceptors，NRs）屬于轉(zhuǎn)錄因子家族，受多種配體調(diào)控，在新陳代謝、免疫和發(fā)育等多種生理過程中發(fā)揮重要作用。此外，核受體的轉(zhuǎn)錄活性與許多疾病病程密切相關(guān)，調(diào)節(jié)核受體活性已被用于疾病治療，如靶向雄激素受體被用于前列腺癌的治療。

經(jīng)典的核受體包含四個(gè)功能結(jié)構(gòu)域：N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）、極高保守性的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD）、能夠與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域（LBD）以及連接DBD和LBD的鉸鏈區(qū)（H），這些結(jié)構(gòu)域的功能與蛋白質(zhì)相互作用密切相關(guān)，賦予核受體復(fù)雜的功能。

圖2. 核受體的結(jié)構(gòu)^[2]

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs)、肝臟X受體（LXR）和法尼醇X受體（FXR）是核受體家族重要成員，在調(diào)控肝臟脂肪合成、膽固醇代謝、脂肪酸氧化、炎癥反應(yīng)以及促纖維因子表達(dá)等過程發(fā)揮重要作用，已成為NAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。

PPARs是由脂肪酸及其衍生物激活的核受體，分為PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三種亞型，以不同轉(zhuǎn)錄活性調(diào)控多種基因的表達(dá)，在脂質(zhì)代謝、炎癥以及細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。研究表明，PPARs與NAFLD密切相關(guān)，為PPARs靶向治療NAFLD提供了依據(jù)。

拉尼蘭諾（lanifibranor）是中國第一個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的NASH口服藥物，能同時(shí)靶向三種PPAR亞型，從而調(diào)節(jié)脂肪代謝，減輕肝臟炎癥和纖維化。在針對NASH的2b期NATIVE試驗(yàn)中，該藥物已顯示出良好的安全性和耐受性，目前正在開展多項(xiàng)中后期臨床試驗(yàn)。

圖3. PPARs在非酒精性脂肪肝病中的作用^[1]

LXR是一類脂質(zhì)激活的核受體，有兩種亞型：LXRα和LXRβ。LXRα又稱為NR1H3，主要在脂質(zhì)代謝旺盛的組織中表達(dá)，如肝細(xì)胞，脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。LXRβ又名NR1H2，在人體各種細(xì)胞中都有表達(dá)。LXR的激活可以調(diào)節(jié)代謝基因的表達(dá)，在肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和脂肪酸代謝過程中發(fā)揮重要作用。

研究顯示，NAFLD患者的肝臟LXR表達(dá)與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此LXR被認(rèn)為是治療NAFLD等疾病的潛在靶點(diǎn)。然而，激活LXR雖然可以抑制炎癥和改善動(dòng)脈粥樣硬化，但也能促進(jìn)肥胖和肝脂肪變性的發(fā)展，抑制LXR則可以減輕肝脂肪變性和繼發(fā)的纖維化，致使LXR在疾病預(yù)防和發(fā)展中的作用存在爭議。

圖4. LXR對膽固醇攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄的調(diào)控^[3]

FXR主要在肝臟和腸道表達(dá)，其內(nèi)源性配體為膽汁酸（BA）。最新研究表明，F(xiàn)XR作為一種腸肝調(diào)節(jié)因子，不僅參與膽汁酸信號傳導(dǎo)，調(diào)控膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，還可以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和膽固醇代謝等其他生理功能以及抑制炎癥。作為BAs穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)XR激動(dòng)劑正在不斷開發(fā)并嘗試治療NAFLD。

奧貝膽酸（OCA）是一款極具代表性的FXR激動(dòng)劑，也是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的NASH藥物。Regenerate實(shí)驗(yàn)顯示，對NASH患者進(jìn)行18個(gè)月的奧貝膽酸治療周期后，發(fā)現(xiàn)肝纖維化得到改善，但對NASH的消退無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，奧貝膽酸還會(huì)引起嚴(yán)重的瘙癢癥和血脂可逆性異常等副作用，這直接限制了其臨床用途。

圖5. FXR信號通路在NASH中的作用機(jī)制^[4]

由于核受體在肝臟代謝、炎癥和纖維形成的不同方面起著至關(guān)重要的作用，了解它們在NAFLD病理生理中的作用對于開發(fā)新的治療方法具有重要意義?；诖?，南模生物自主構(gòu)建了多種NRs相關(guān)基因修飾小鼠模型，以滿足該部分臨床前研究需求，助力相關(guān)新藥研發(fā)。部分精選核受體相關(guān)小鼠模型見下表，如您有相關(guān)需求，歡迎前來咨詢！

* 動(dòng)物狀態(tài)以實(shí)際咨詢?yōu)闇?zhǔn)。

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