世界癌癥日 | 小鼠腫瘤模型大盤點


世界癌癥日(World Cancer Day)是由國際抗癌聯(lián)盟(UICC)于2000年發(fā)起的,活動時間定于每年的2月4日,旨在推動癌癥研究、預(yù)防癌癥、改進患者服務(wù)、增強意識并推動全球在癌癥照護方面的進展。

今年2月4日是第25個「世界癌癥日」,癌癥不分年齡、性別或種族,是人類健康的主要威脅之一。近幾十年來,人們對癌癥的認(rèn)識不斷深入,這些發(fā)現(xiàn)推動了腫瘤新療法的發(fā)展。合適的動物模型可以幫助科學(xué)家復(fù)制出與人類腫瘤發(fā)生相近的生理和病理情形,以更準(zhǔn)確地篩選候選藥物,進行藥效評價,在競爭日益激烈的新藥研發(fā)中快人一步。

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圖1.小鼠癌癥模型在腫瘤療法開發(fā)中的應(yīng)用


南模生物深耕動物模型開發(fā)20余年,依托自身豐富的動物模型資源,成立了抗腫瘤藥效研究平臺,該平臺由多名經(jīng)驗豐富的抗腫瘤創(chuàng)新藥評價的專家領(lǐng)銜,配置多種先進儀器設(shè)備,能夠針對目前幾乎所有腫瘤適應(yīng)癥開展體內(nèi)外藥效評價。


01 原發(fā)腫瘤模型

原發(fā)腫瘤模型是在自然突變或人為基因編輯條件下,小鼠體內(nèi)攜帶癌基因的過表達或激活突變、抑癌基因的缺失或抑制突變而自發(fā)形成腫瘤的小鼠模型。該模型適于研究基因和腫瘤的關(guān)系,在研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的遺傳原因,腫瘤免疫逃避的機理方面具有巨大的優(yōu)勢。


Kras-LSL-G12D肺癌腫瘤模型

該模型可以通過與肺特異性Cre/CreER小鼠雜交來實現(xiàn)組織特異性的表達激活,誘導(dǎo)肺癌發(fā)生。

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圖2. Scgb1a1CreERT2/+; KrasG12D/+自發(fā)肺癌小鼠模型。

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牽基因而動全身,看這些小鼠如何在腫瘤研究中大顯身手


02 同系/同種移植瘤小鼠模型

同系/同種移植瘤小鼠模型(Syngeneic models/Allograft models)是將同種背景來源的腫瘤細(xì)胞系或小鼠腫瘤組織接種至免疫健全的近交系小鼠(通常為C57BL/6或BALB/c)體內(nèi),形成的移植瘤模型。同系/同種移植瘤小鼠模型免疫系統(tǒng)健全,可用于研究腫瘤的免疫治療,常用于需要完整免疫系統(tǒng)的藥效研究。


基于結(jié)腸癌模型的抗腫瘤藥效評價

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圖3.靶向NECTIN4的ADC藥物抑制MC38-hNECTIN4同系腫瘤細(xì)胞進展的體內(nèi)藥效(宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.流式檢測MC38-hNECTIN4人源化細(xì)胞系中人源 NECTIN4的表達:B.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線:C.體重。


03 靶點人源化小鼠同系移植瘤模型

很多腫瘤藥物的作用靶點并非在腫瘤上,而在患者的免疫系統(tǒng)或腫瘤微環(huán)境內(nèi)的相關(guān)組織細(xì)胞(如免疫細(xì)胞)上。由于野生型小鼠正常組織細(xì)胞不具備相關(guān)人源靶點,不是評價該類藥物的最佳動物模型。為此,南模生物開發(fā)了一系列藥物靶點人源化小鼠,如免疫檢查點人源化小鼠、細(xì)胞因子及受體人源化小鼠等,這些小鼠是評價抗體靶向藥物藥效和安全性的理想模型。

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hCD3EDG小鼠腫瘤模型與藥效評價

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圖4.靶向CD3和Claudin18.2的雙抗藥物抑制MC38-hCLDN18.2腫瘤細(xì)胞進展的體內(nèi)藥效。A.流式檢測 hCD3EDG小鼠中檢測人CD3E/CD3D/CD3G 的表達;B.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線;C.體重。


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04 CDX模型

細(xì)胞系來源的異種移植腫瘤模型?(Cell line-derived xenograft, CDX)?是將體外培養(yǎng)的人源腫瘤細(xì)胞接種至免疫缺陷小鼠體內(nèi)而構(gòu)建的模型,其具有建模時間短,重復(fù)性好,成本低等特點。基于細(xì)胞系的腫瘤模型作為經(jīng)典的體內(nèi)實驗方法,在腫瘤學(xué)研究和抗腫瘤藥物研發(fā)過程中有著極大的需求。


基于結(jié)腸癌CDX模型的CAR-T療法藥效驗證

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圖5. 利用結(jié)腸癌(HCT116)CDX模型進行CAR-T及化療聯(lián)合治療的藥效驗證實驗。


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關(guān)于CDX模型,這些知識點你必須了解!


05 PDX模型

人源性組織異種移植模型(Patient-derivedxenografts , PDX)是將腫瘤患者的腫瘤組織移植至重癥免疫缺陷型小鼠體內(nèi)而形成的模型。PDX模型可以較完整地保持患者腫瘤原有的生物學(xué)特征、病理分型、分子標(biāo)志物表達、基因突變類型等,在臨床前實驗中應(yīng)用廣泛。

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基于肺癌PDX模型的抗腫瘤藥效驗證

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圖6. 肝癌PDX模型構(gòu)建。A.在M-NSG 小鼠上的成瘤驗證;B.病理檢測結(jié)果。

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圖7. 肝癌PDX小鼠模型的體內(nèi)藥效*。a-c.每組小鼠的相對腫瘤體積、小鼠體重、相應(yīng)的存活百分比,d.肝癌PDX腫瘤組織的組織病理學(xué)分析。

*數(shù)據(jù)來源:Nature Communications volume 10, Article number: 240?(2019)


06 免疫重建異種移植瘤模型

南模生物自主研發(fā)的M-NSG重度免疫缺陷小鼠,可高效移植Hu-HSC、Hu-PBMC,實現(xiàn)在小鼠體內(nèi)重塑人源免疫系統(tǒng)。這些免疫系統(tǒng)人源化的小鼠模型可以更好地模擬人體免疫特征,是研究人體免疫功能、傳染病、糖尿病、腫瘤免疫、干細(xì)胞生物學(xué)等的重要工具。

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基于乳腺癌免疫重建模型的抗腫瘤藥效驗證

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圖8. 利用乳腺癌(MDA-MB-231)Hu-PBMC模型進行體內(nèi)藥效研究。

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圖9. 利用乳腺癌(MDA-MB-231)Hu-HSC模型進行體內(nèi)藥效研究。


南模生物抗腫瘤藥效評價平臺,擁有數(shù)百種腫瘤藥效評價模型,可為客戶提供候選藥物篩選、藥理藥效評價、藥代動力學(xué)評價、早期毒理評價等臨床前服務(wù)項目。

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