轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin protein,?TFR1），也被稱為CD71或TFRC，是一種90kDa的II型跨膜糖蛋白，由760個氨基酸組成，以二聚體的形式存在，通過細(xì)胞表面的二硫鍵連接。TFR1單體由胞外C末端結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)N末端結(jié)構(gòu)域組成，其中C端區(qū)域包含了轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）的結(jié)合位點。每個TFR1單體可結(jié)合1分子TF和2個Fe3+，那么1分子TFR1最多可結(jié)合2分子TF和4個Fe3+，最終以鐵-TF-TFR1復(fù)合物形式將鐵運(yùn)送至細(xì)胞內(nèi)。

圖1. TFR1結(jié)構(gòu)示意圖[1]

TFR1在不同組織器官中普遍表達(dá)，其表達(dá)受細(xì)胞鐵狀態(tài)的調(diào)節(jié)。在細(xì)胞缺鐵狀態(tài)下，TFR1表達(dá)增加，而在鐵過量狀態(tài)下，TFR1表達(dá)減少。由于鐵需求的增加，快速增殖的細(xì)胞和需要能量的細(xì)胞，如癌細(xì)胞、破骨細(xì)胞和活化的淋巴細(xì)胞，可以觀察到TFR1表達(dá)增加；而紅細(xì)胞需要大量的鐵來合成血紅蛋白，也會高表達(dá)TFR1。此外，構(gòu)成血腦屏障的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)高水平的TFR1。

圖2.?TFR1在各種正常組織和腫瘤組織中的表達(dá)[2]

TFR1最主要的功能是通過與TF的相互作用介導(dǎo)鐵的吸收，而Fe3+與TF/TFR1之間的相互作用是pH依賴的。在生理pH下，TFR1與帶兩個Fe3+的TF（holo-TF）結(jié)合，而不與無Fe3+的TF（apo-TF）結(jié)合；相反，在核內(nèi)體較低的pH下，TFR1與apo-TF結(jié)合，而不與holo-TF結(jié)合。

具體而言，TF/TFR1復(fù)合體通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入核內(nèi)體。在核內(nèi)體的酸性環(huán)境中，TF與Fe3+分離，STEAP3將Fe3+還原成Fe2+，F(xiàn)e2+被DMT1運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)。然后，核內(nèi)體中的TF/TFR1復(fù)合體通過胞吐作用回到細(xì)胞表面。在細(xì)胞表面，TF與TFR1分離，成為脫鐵TF (apo-TF)，脫鐵TF再與細(xì)胞外的Fe3+重新結(jié)合進(jìn)行下一個鐵運(yùn)輸循環(huán)過程。

圖3.?TFR1介導(dǎo)的鐵攝取過程[1]

除了參與鐵的吸收外， TFR1還具有免疫調(diào)節(jié)功能。研究顯示，TFR1參與了T細(xì)胞的激活過程，為T細(xì)胞的激活提供了所需的第二刺激信號。TFR1抗體C2F2選擇性抑制IL-1依賴的T細(xì)胞激活，但是不能阻斷IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激活作用，因此抗TFR1抗體有望成為研究淋巴細(xì)胞活化的一種新的高選擇性探針。

由于鐵需求增加，惡性腫瘤細(xì)胞上的TFR1表達(dá)水平升高，加上其細(xì)胞外可及性、內(nèi)化能力和在癌細(xì)胞病理中的中心作用，TFR1被認(rèn)為是腫瘤治療的重要靶點。

TFR1可以通過兩種不同的方式靶向腫瘤治療。一種被廣泛應(yīng)用的方式是間接使用TF、鐵蛋白或針對TFR1的特異性抗體來遞送抗癌藥物，包括遞送化療藥物、蛋白質(zhì)（如毒素）、核酸（如寡核苷酸）和病毒載體，以及生產(chǎn)針對TFR1的納米藥物和其他制劑，如抗體偶聯(lián)藥物（ADC）或抗體前藥偶聯(lián)藥物（PDC）。

圖4. 靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的腫瘤治療策略圖[2]

另一種方法是利用抗體本身作為抗癌藥物，利用抗體直接抑制TFR1功能和/或激活抗體介導(dǎo)的效應(yīng)功能，如抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用(ADCP)和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒(CDC)。值得注意的是，TFR1用于癌癥治療的兩種方式并不是相互排斥的，直接具有細(xì)胞毒性的抗體也可用于遞送目的。

圖5. Fc介導(dǎo)的抗TFR1抗體的功能[1]

由于血腦屏障（blood brain barrier, BBB）的存在，98%以上的小分子藥物和幾乎100%的大分子藥物都無法通過BBB滲透入大腦，因此需要高效的遞送技術(shù)將生物藥運(yùn)送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。近些年，TFR1被認(rèn)為是藥物跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的重要靶受體，通過靶向血腦屏障表面的TFR1，將特定的藥物運(yùn)送至腦實質(zhì)，以提高阿茲海默病、帕金森病和急性中風(fēng)等腦部疾病的治療效果。

圖6. 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)跨血腦屏障的藥物遞送[4]

圖7. Trontinemab簡介[5]

表1. 全球處于臨床試驗階段的靶向TFR1的藥物?

（數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

南模生物自主研發(fā)了TFR1靶點人源化小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評估和安全性評價提供了強(qiáng)有力的工具。此外，南模生物還研發(fā)了TFR1相關(guān)的基因修飾小鼠模型，以解決該基因的功能及機(jī)制研究需求，具體信息見下表。

* 動物狀態(tài)以實際咨詢?yōu)闇?zhǔn)。

Fig1. Detection of human TFR1 expression on erythroid cells in hTFR1 knockin mice-derived bone marrow.

Fig2. Detection of hTFR1 expression on endothelial cells in hTFR1 knokcin mice by immunofluorescence staining.

Fig3.?In vivo?knock-down efficiency of hTFR1-targted siRNA in liver and heart in hTFR1 knockin mice.

Fig4.?In vivo?evaluation of TFR1-targeting therapeutic agents in hTFR1 knockin mice.

hTFR1 knockin mice were injected with a control antibody (10mg/kg) and an antibody (10 mg/kg) against human TFR1 via?i.v.?injection.?As shown in the figure, hTFR binding antibody exhibited higher serum clearance and enhanced brain exposure.

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。