γδT細(xì)胞簡介

γδ T細(xì)胞是執(zhí)行固有免疫功能的T細(xì)胞，其TCR由γ和δ鏈組成，根據(jù)δ鏈的表達(dá)，人類γδ T細(xì)胞分為三個(gè)主要亞群：Vδ1 T、Vδ2 T和Vδ3 T。

圖1.T細(xì)胞譜系圖[1]

γδ T細(xì)胞是主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非依賴性的，并已被發(fā)現(xiàn)識(shí)別多種配體分子，如BTN家族蛋白（BTN2A1/BTN3A1和BTNL3/BTNL8）、MHC相關(guān)蛋白。γδ T細(xì)胞通過其TCR識(shí)別這些分子，并表達(dá)先天受體，如NKG2D、Toll樣受體（TLRs）和CD16。γδTCR通常是低親和力的，所以與經(jīng)典的配體受體結(jié)合的模式不同?？赡苁且粋€(gè)γδTCR結(jié)合多個(gè)配體。

γδ T細(xì)胞在對抗感染性和腫瘤疾病中發(fā)揮重要作用，γδ T細(xì)胞的免疫反應(yīng)本質(zhì)上偏向于I型免疫，I型免疫對感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用（主要通過顆粒酶B和穿孔素），并導(dǎo)致IFN-γ產(chǎn)生增加。

γδT細(xì)胞癌癥治療的優(yōu)點(diǎn)

γδ T細(xì)胞與αβ T細(xì)胞的最大區(qū)別是它們對MHC分子的相對依賴性。αβ T細(xì)胞能通過其表面受體TCR特異性識(shí)別靶細(xì)胞表面MHC分子呈遞的“非我”或腫瘤新生多肽抗原。相比之下，γδ T細(xì)胞能識(shí)別其目標(biāo)抗原而不受MHC限制，并介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)，而不會(huì)引起移植物抗宿主病。

γδ T細(xì)胞癌癥治療策略

目前，γδ T細(xì)胞療法以過繼細(xì)胞療法和抗體為主，且大部分臨床研究集中于Vγ9Vδ2 T細(xì)胞。目前主要的治療策略分為以下幾種：

同種異體γδ T細(xì)胞移植

由于γδ T細(xì)胞能識(shí)別其目標(biāo)抗原而不受MHC限制，同種異體供體來源的 γδ T 細(xì)胞進(jìn)行過繼細(xì)胞療法相對安全，移植物抗宿主病?（GvHD）?的風(fēng)險(xiǎn)較低。目前臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，在血液惡性腫瘤中，接受 Vγ9Vδ2 T 細(xì)胞輸注的患者的生存率有所提高。

嵌合抗原受體γδ T細(xì)胞

利用 γδ T 細(xì)胞的強(qiáng)效抗腫瘤作用的另一種治療方法包括 γδ CAR-T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移。通過利用γδ T細(xì)胞的先天特性作為CAR的骨架，可以提高CAR-T細(xì)胞的療效并減輕其副作用。此外，CAR-Vγ9Vδ2 T細(xì)胞在體外保持了向αβ T細(xì)胞交叉呈遞腫瘤抗原的能力，可能延長抗腫瘤療效。

基于抗體的策略

基于抗體的治療策略主要以γδ T細(xì)胞接合器和和BTN抗體為主。雙特異性細(xì)胞接合器由腫瘤抗原結(jié)合抗體與T細(xì)胞結(jié)合抗體片段連接組成，旨在交聯(lián)腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞，從而激發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞毒性。而BTN抗體主要通過激活γ9δ2 T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。

IL15增強(qiáng)γδ T細(xì)胞增殖與抗腫瘤功能

目前研究表明，在癌癥患者中給予IL-15可誘導(dǎo)γδ T細(xì)胞增殖和活化。IL-15在擴(kuò)增過程中的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是IL-15通過一種未知的間接機(jī)制介導(dǎo)αβ T細(xì)胞、NK細(xì)胞和γδ T細(xì)胞之間的穩(wěn)態(tài)競爭。此外，IL-15已被證明在維持已經(jīng)擴(kuò)增和活化的γδ T細(xì)胞的效應(yīng)功能方面具有優(yōu)越性，在 IL-15 激活后，擴(kuò)增的γδ T細(xì)胞產(chǎn)量更高，Th1極化更明顯，細(xì)胞毒性能力增加[5]。