12月15日，默沙東宣布，美國FDA批準(zhǔn)K藥（帕博利珠單抗）聯(lián)合Nectin-4 ADC（維恩妥尤單抗，Padcev）一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。這是全球首個(gè)獲批治療膀胱癌的“PD1+ADC”組合療法。今天，我們就來聊一聊Nectin-4這個(gè)極具潛力的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。

Nectin-4是一種分子量為66kD的I型跨膜蛋白，屬于Ig超家族蛋白的Nectin家族。該家族其他成員分別是Nectin-1、Nectin-2和Nectin-3。除Nextin-4外，Nextin1-3具有多種剪接變異體，Nectin-1和Nectin-3有α、β和δ三種形式，而Nectin-2有α和δ兩種形式。除Nectin-1γ外，Nectin家族成員具有相似的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)：三個(gè)保守的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(V-C-C結(jié)構(gòu)域)，一個(gè)跨膜區(qū)(TM)和一個(gè)含有Afadin結(jié)合基序的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

與Nectin家族其他成員一樣，Nectin-4主要參與細(xì)胞間黏附和緊密連接的形成和維持。Nectin-4在成人正常組織中幾乎不表達(dá)，但在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，包括乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和卵巢癌等。研究表明，Nectin-4通過激活PI3K/AKT途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成及淋巴轉(zhuǎn)移、DNA修復(fù)、上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等，在腫瘤的的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。這些特性使Nectin-4成為極具前景的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)。

基于Nectin-4在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，研究人員已開發(fā)出多種靶向Nextin-4的抗腫瘤治療策略。除了ADC藥物，還有一些新型的靶向Nectin-4的藥物類型出現(xiàn)，包括雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素(BTC)、多肽和CAR-T療法，以及相關(guān)聯(lián)合療法等。

除ADC藥物以外，較受關(guān)注的是由Bicycle Therapeutics公司正在開發(fā)的在研產(chǎn)品BT8009，它是一款靶向Nectin-4的BTC藥物。BTCs與ADC非常類似，不同的是靶向靶標(biāo)的分子由單克隆抗體變?yōu)殡p環(huán)肽。與ADC相比，BTCs藥物具有強(qiáng)力的腫瘤穿透性、免疫原性較低以及更低的生產(chǎn)成本等優(yōu)勢。據(jù)了解，BT8009在臨床前腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，適用于多種癌癥適應(yīng)癥，并且在臨床前安全性研究中耐受性良好。

目前，全球在研的Nectin-4 靶向藥物共25款，其中8款進(jìn)入臨床開發(fā)階段。值得一提的是，除了Padcev之外，臨床上多款在研的Nectin-4 ADC藥物由國內(nèi)藥企自主研發(fā)，包括邁威生物的9MW-2821、石藥集團(tuán)的SYS-6002、科倫博泰的SKB410和百奧泰的BAT-8007等。與HER2、Trop2和EGFR等熱門ADC靶點(diǎn)相比，Nectin-4靶點(diǎn)的競爭程度相對(duì)溫和，有著巨大的市場潛力。

南模生物長期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了Nectin-4靶點(diǎn)人源化細(xì)胞系和小鼠模型，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。此外，南模生物還研發(fā)了一系列Nectin家族相關(guān)的基因修飾小鼠模型，以解決該基因的功能及機(jī)制研究需求，具體信息見下表。

部分驗(yàn)證數(shù)據(jù)展示

MC38-hNECTIN4細(xì)胞系

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評(píng)價(jià)等，滿足不同實(shí)驗(yàn)室需求。