> 9月29日，再生元宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）已受理旗下雙抗治療CD3/CD20雙抗odronextamab治療復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（FL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的上市許可申請(qǐng)（MAA）。

> 8月14日，輝瑞宣布其研發(fā)的CD3/BCMA雙抗ELREXFIO（elranatamab）獲FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。

> 8月10日，強(qiáng)生宣布美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)該公司GPRC5D/CD3雙抗TALVEY?（talquetamab）上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

極具潛力的雙特異性抗體

雙特異性抗體(bispecific antibodies,?BsAb)這一概念是由Nisonoff和他的同事于50多年前首次提出。BsAb是一種可以同時(shí)特異性結(jié)合兩種抗原或者同一種抗原上的兩個(gè)不同表位的人工抗體。由于其特異性和雙功能性，現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。

圖1.統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示雙特異性抗體項(xiàng)目正在蓬勃發(fā)展^[1]

^{相較于單克隆抗體而言，BsAb增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性帶來(lái)的不良反應(yīng)，其主要存在以下三大優(yōu)勢(shì)：}

^{1 高療效}

BsAb可以同時(shí)結(jié)合兩種免疫抑制受體或兩種免疫激活受體，或分別與免疫抑制受體和免疫激活受體結(jié)合，從而獲得比單抗更強(qiáng)的免疫細(xì)胞激活作用。

^{2 低毒性}

利用BsAb兩種抗原結(jié)合臂可以結(jié)合不同抗原的特點(diǎn)，從而增強(qiáng)抗體與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合特異性和靶向性，降低脫靶作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

^{3 防止耐藥}

受體酪氨酸激酶（receptortyrosine kinase，RTKs）是最大的一類酶聯(lián)受體，在細(xì)胞增殖過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，如HER家族等。采用BsAb藥物同時(shí)阻斷兩個(gè)或多個(gè)RTKs或其配體，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的旁通路激活，避免耐藥的發(fā)生。

CD3：雙抗領(lǐng)域黃金靶點(diǎn)

作為雙抗研究領(lǐng)域開始較早的靶點(diǎn)方向，關(guān)于CD3的雙抗研究自上世紀(jì)80年代起就已經(jīng)開始并被認(rèn)為是整個(gè)雙抗時(shí)代的起源。經(jīng)過近幾十年的深入研究，CD3靶點(diǎn)愈加成熟，是目前全球雙抗藥物開發(fā)的黃金靶點(diǎn)。

?圖2.在研雙抗藥物靶點(diǎn)^[1]

CD3分子是T細(xì)胞膜上重要的生物標(biāo)志物，由四條蛋白質(zhì)鏈（CD3γ，CD3δ，CD3ε和CD3ζ）組成，其中CD3ε對(duì)T細(xì)胞活化以及T細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。CD3ε和CD3γ、CD3δ的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合形成2對(duì)異二聚體（CD3γε和CD3δε）。鑒于T細(xì)胞受體（TCR）的αβ亞基胞內(nèi)區(qū)很短，不能獨(dú)立完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)需要CD3和TCR形成的復(fù)合體才能完成。

圖3.TCR-CD3復(fù)合物結(jié)構(gòu)示意圖^[3]

當(dāng)TCR/CD3復(fù)合體受到抗原刺激時(shí)，CD3胞內(nèi)區(qū)尾部的構(gòu)象發(fā)生變化。Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTKs）磷酸化TCR/CD3復(fù)合物的免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）中的酪氨酸殘基，產(chǎn)生具有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，比如ZAP-70。ZAP-70的激活進(jìn)一步介導(dǎo)下游信號(hào)通路的激活，從而引起T細(xì)胞增殖、遷移、細(xì)胞因子產(chǎn)生和效應(yīng)功能。

圖4.與T細(xì)胞受體（TCR）/CD3復(fù)合物相關(guān)的信號(hào)通路^[4]

CD3相關(guān)雙特異性抗體

CD3相關(guān)雙特異性抗體有兩個(gè)抗原結(jié)合區(qū)。其中一個(gè)識(shí)別并與結(jié)合T細(xì)胞上的CD3，而另一個(gè)與癌細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）結(jié)合，以將T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性重新定向到這些腫瘤細(xì)胞上。隨后，TCR/CD3復(fù)合物被癌細(xì)胞刺激，激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致顆粒酶的表達(dá)和釋放，進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞膜穿孔，最終導(dǎo)致后者裂解和凋亡。

圖5.CD3相關(guān)雙特異性抗體的作用機(jī)制^[5]

CD3相關(guān)雙特異性抗體在免疫治療中有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，它可以激活T細(xì)胞，就像嵌合抗原受體(CAR)-T細(xì)胞療法一樣。其次，與CAR-T相比，雙特異性抗體可以進(jìn)行劑量控制，以降低毒性。目前，與CD3搭配進(jìn)行雙抗開發(fā)的靶點(diǎn)眾多，CD19、CD20、CD38、BCMA和CD33等在血液瘤領(lǐng)域被證明有較大潛力，與EGFR、HER2、PSMA、CEA和EpCAM等的組合在實(shí)體瘤領(lǐng)域的應(yīng)用研究也在進(jìn)行中。

圖5.與CD3搭配進(jìn)行雙抗開發(fā)的靶點(diǎn)

南模生物相關(guān)小鼠模型

南模生物長(zhǎng)期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，自主研發(fā)了一系列CD3相關(guān)單/雙/多靶點(diǎn)人源化小鼠，為相關(guān)藥物的藥效評(píng)估和安全性評(píng)價(jià)提供了強(qiáng)有力的工具。如您有相關(guān)小鼠模型需求，歡迎隨時(shí)聯(lián)系我們！

驗(yàn)證數(shù)據(jù)/?hCD3EDG mice

Fig1. Expression detection of human CD3E/CD3D/CD3G by FACS in homozygous hCD3EDG mice.

Fig2. Homozygous hCD3EDG mice were engrafted with MC38-hCLDN18.2 to eveluate the?in vivo?efficacy of anti-CD3×Claudin18.2 bispecific antibody in parallel with homozygous hCD3EDG mice.

Fig3. Homozygous hCD3EDG mice were engrafted with MC38-hEpCAM to eveluate the AICD and irAE of?OKT3 and anti-CD3×EpCAM bispecific antibody?in vivo.

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評(píng)價(jià)等，滿足不同實(shí)驗(yàn)室需求。