INHBE人源化小鼠，糖尿病、肥胖RNAi療法的得力助手
很多有減肥需求的朋友，對司美格魯肽一定不會陌生，這種藥物不但可以用于治療Ⅱ型糖尿病，對于肥胖人群減重也非常有效。早在2021年該藥物就在美國獲批了用于非糖尿病成年人減肥的適應癥。2024年的6月25日，以改善成年人肥胖/超重的“減肥版”司美格魯肽，也獲得了中國國家藥監(jiān)局的批準。
目前，GLP-1R激動劑在研究領域已逐漸呈現(xiàn)出“飽和”趨勢。隨著研究的不斷深入，其局限性也逐漸顯現(xiàn)，例如耐受性較差、肌肉顯著流失，以及停藥后患者體重迅速反彈等。因此，全球多家新藥研發(fā)機構正在積極探索新的治療靶點。在此背景下，許多小核酸藥企已開始將目光投向INHBE抑制療法。
2024年12月23日，Arrowhead宣布，已完成ARO-INHBE的1/2a期臨床試驗中的首批受試者給藥。ARO-INHBE是該公司的在研RNA干擾(RNAi)療法，正在開發(fā)用于治療肥胖癥。
INHBE概述
INHBE基因編碼的是抑制素亞基βE（Inhibin Subunit Beta E），是TGF-β（轉化生長因子-β）蛋白質超家族的成員，主要在肝臟中表達。其肝臟表達水平與人類的胰島素抵抗和體重指數(shù)正相關。INHBE蛋白的罕見預測功能缺失（pLOF）突變患者腹部脂肪明顯減少，代謝狀況良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的風險顯著降低。
Fig.1 Gene-level associations with waist-to-hip ratio adjusted for BMI[1]
Fig.2?Protein-truncating variants in?INHBE?associated with favorable fat distribution[2]
靶向INHBE藥物研發(fā)現(xiàn)狀
INHBE的出現(xiàn)吸引了多家RNAi領先企業(yè)布局，如Arrowhead、Wave Life Sciences等。藥渡檢索結果顯示，目前INHBE靶點在研藥物共3個，其中，Arrowhead已成開啟ARO-INHBE的一期臨床試驗。與GLP-1R這一熱門靶點相比，INHBE靶點的競爭程度相對溫和，有著巨大的市場潛力。
南模生物長期致力于藥物靶點人源化模型研究領域，自主研發(fā)了hINHBE小鼠模型（目錄號：NM-HU-233512），該模型利用同源重組，將小鼠INHBE基因進行人源化修飾。這將有助于加速靶向人源INHBE基因的RNAi療法進入臨床階段，相關驗證數(shù)據(jù)如下：
Fig.1 Detection of INHBE expression in liver by RT-PCR.
Wild type: only one band at 192 bp with primers F1/R1 (mInhbe);
Homozygous: only one band at 217 bp with primers F2/R2 (hINHBE).
Abbr. M, DNA marker; HO, homozygous; WT, wild type.
Fig.2 Detection of human INHBE expression in liver in hINHBE knockin mice by WB.
Abbr. M, marker; WT, wild type; HO, homozygous; PC, positive control, Hep G2 cells.
Note. The anti-human INHBE Antibody cross-reacted with mouse INHBE and humanized INHBE. Arrow indicates expected molecular weight and asterisk indicates a nonspecific band.
Fig.3 Detection of hINHBE expression in serum by ELISA (n=3).
Note. The human INHBE Elisa kit cross-reacted with mouse INHBE and humanized INHBE.?
Fig.4 Body weight and body weight change of hINHBE mice (n=9 of G1/G3, n=5 of G2).?
Fig.5 Detection of INHBE expression in serum by ELISA at different days point posting dosing. hINHBE mice were randomly divided into 3 groups, and were treated with test article(from a collaborator). Serum was collected to detect the expression level of human INHBE by ELISA. Mean ± SEM. t-test, *p < 0.05.
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