上月，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2022年會(huì)在新奧爾良成功召開(kāi)，作為全球歷史最悠久、規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一，AACR匯聚了來(lái)自世界各地的腫瘤學(xué)研究成果，如發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新靶標(biāo)、最新的臨床前研究數(shù)據(jù)、或早期臨床研究結(jié)果等。這些最新研究結(jié)果中往往蘊(yùn)藏了眾多的新藥開(kāi)發(fā)機(jī)會(huì)，例如會(huì)議上公布的一些新一代抗腫瘤靶點(diǎn)，它們不乏擁有成為下一個(gè)“PD-1”的可能。

誰(shuí)能盡早對(duì)這些新靶點(diǎn)展開(kāi)研究，誰(shuí)就更有可能在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的新藥研發(fā)中搶占先機(jī)。小編在此為大家盤(pán)點(diǎn)了AACR會(huì)議上公布的新靶點(diǎn)，讓我們一起領(lǐng)略一下這些前沿進(jìn)展，希望能給大家?guī)?lái)一些幫助和啟迪。

LSD1

賴(lài)氨酸去甲基化酶1 (Lysine Demethylase 1, LSD1)是第一個(gè)被報(bào)道的組蛋白去甲基化酶，能夠?qū)M蛋白和非組蛋白底物進(jìn)行去甲基化修飾，參與調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等多種細(xì)胞內(nèi)的基本生命活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，LSD1通過(guò)調(diào)控組蛋白H3的單甲基化賴(lài)氨酸4和去甲基化賴(lài)氨酸9來(lái)調(diào)控基因表達(dá)，LSD1與誘導(dǎo)腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展有關(guān)，越來(lái)越多的證據(jù)表明LSD1是腫瘤固有免疫原性的抑制因子。

Wanqiang Sheng, Martin W. LaFleur,…, Yang Shi?Cell 2018

斯隆—?jiǎng)P特林癌癥研究所（MemorialSloan-KetteringCancerCenter）的最新研究發(fā)現(xiàn)LSD1的表達(dá)與編碼 MHC-I 抗原呈遞途徑的基因之間存在顯著負(fù)相關(guān)，靶向LSD1可使小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞對(duì) MHC-I 限制性T細(xì)胞依賴(lài)性細(xì)胞溶解敏感，并增強(qiáng) ICB在難治性SCLC腫瘤中的功效。這些研究為使用 LSD1抑制劑增強(qiáng)對(duì)SCLC免疫治療的反應(yīng)提供了依據(jù)。

GPR65

實(shí)體瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)酸性腫瘤微環(huán)境（TME）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），酸性腫瘤微環(huán)境為惡性腫瘤的進(jìn)展提供了能量來(lái)源，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞則可以抑制正常的免疫反應(yīng)。GPR65是一種pH感應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體，是人類(lèi)癌癥中低pH誘導(dǎo)的免疫抑制的關(guān)鍵決定因素，其表達(dá)能夠影響TME和TAM的功能。來(lái)自多個(gè)實(shí)體瘤的單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNAseq)數(shù)據(jù)顯示，GPR65和下游通路基因在人類(lèi)癌癥的骨髓和其他先天免疫細(xì)胞中普遍表達(dá)；早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)B16.F10荷瘤小鼠中GPR65信號(hào)通路的基因消融可上調(diào) TAM中的免疫刺激基因并顯著降低腫瘤生長(zhǎng)。

Clin Transl Med . 2022 Mar;12(3):e771.

這些發(fā)現(xiàn)將 GPR65 確定為一種新的先天免疫檢查點(diǎn)，并表明 GPR65 抑制可能對(duì)癌癥非常有益。美國(guó)生物技術(shù)公司Pathios Therapeutics開(kāi)發(fā)的GPR65小分子抑制PTT-3213，能夠顯著增加腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞，能夠協(xié)同PD1抗體在小鼠MC38腫瘤模型中產(chǎn)生更好的藥效。

VSIG4

VSIG4是一種與B7家族免疫調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)的免疫檢查點(diǎn)，在肝臟、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和靜息巨噬細(xì)胞中高水平表達(dá)，但在其他器官（包括肺、心臟、脾臟和淋巴結(jié)）中低水平表達(dá)，而在T細(xì)胞和B細(xì)胞中不表達(dá)。該蛋白是補(bǔ)體C3片段C3b和iC3b的受體，能抑制替代補(bǔ)體途徑轉(zhuǎn)化酶，并能抑制T細(xì)胞增殖、IL-2生成和Th細(xì)胞依賴(lài)性體液免疫應(yīng)答，在腫瘤微環(huán)境中，VSIG4在M2型巨噬細(xì)胞或腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）上表達(dá)，與CD8+ T細(xì)胞上的配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展；使用VSIG4的抗體阻斷VISG4與CD8+ T細(xì)胞的作用后，能夠解除對(duì)T細(xì)胞的功能抑制，同時(shí)使M2型巨噬細(xì)胞極化為M1型巨噬細(xì)胞，刺激CD8+ T細(xì)胞的增殖，從而抑制腫瘤。

SCIENCE ADVANCES???9 Jan 2019???Vol?5,?Issue?1

美國(guó)生物技術(shù)公司Verseau Therapeutics開(kāi)發(fā)了一種VSIG4特異性抗體，它在體外、離體和體內(nèi)模型中均表現(xiàn)出了重新極化M2樣巨噬細(xì)胞和誘導(dǎo)廣泛免疫激活的能力。為了確定靶向VSIG4是否可以在體內(nèi)產(chǎn)生抗腫瘤作用，Verseau用同系小鼠模型進(jìn)行了藥效實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單用抗VSIG4抗體 和與抗 PD-1 聯(lián)合給藥的同系小鼠模型中均觀察到腫瘤生長(zhǎng)抑制。

CD155

CD155（PVR/Necl-5）是一種細(xì)胞黏附分子，CD155基因位于人19號(hào)染色體上，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。CD155通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，影響細(xì)胞增殖、遷移侵襲及黏附，其主要配體有TIGIT、CD96和CD226。在多種類(lèi)型腫瘤細(xì)胞上均檢測(cè)到CD155表達(dá)上調(diào)，且與患者預(yù)后不良密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)腫瘤患者生存的生物標(biāo)志物。CD155及其相應(yīng)受體有望成為免疫療法的新型靶點(diǎn)，在腫瘤治療領(lǐng)域具有極大潛力。

Immunol Rev. 2017. 276(1):112-120

以色列新藥研發(fā)公司Nectin Therapeutics在AACR2022年會(huì)上公布了其開(kāi)發(fā)的CD155抗體，NTX-1088。該抗體可以結(jié)合PVR，阻斷PVR與TIGIT、CD96和CD226的相互作用，抑制信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，已公布的研究結(jié)果顯示，與抗tigit單抗(tiragolumab)相比，NTX-1088作為單一藥物在激活T和NK細(xì)胞方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。與其他ICIs相比，NTX-1088表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗腫瘤作用，同時(shí)腫瘤內(nèi)CD137+、DNAM1+、CD8+ T細(xì)胞顯著升高。

CD200R1

CD200R1在人T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞上廣泛表達(dá)；并與其同源配體CD200結(jié)合以抑制免疫細(xì)胞的活性。在CD200R1通路中的多個(gè)部件都有觀察到與腫瘤免疫相關(guān)聯(lián)，包括受體、其同源配體CD200和其下游適配蛋白DOK2。這些研究表明CD200R1可能是癌癥免疫監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵檢查點(diǎn)和有希望的治療靶點(diǎn)。

硅谷基因檢測(cè)公司23andMe開(kāi)發(fā)了23ME-00610，這是一種完全人源化的單克隆抗體，它以高親和力與 CD200R1的所有功能相關(guān)同種型和單倍型結(jié)合，以靶向依賴(lài)于CD200R1 免疫抑制途徑。前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)23ME-00610有可能逆轉(zhuǎn)TME 中CD200介導(dǎo)的免疫抑制，從而增強(qiáng)癌癥患者的抗腫瘤T細(xì)胞功能。

PSGL-1

PSGL-1主要由白細(xì)胞(中性粒白細(xì)胞、單核細(xì)胞、某些T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)表達(dá)，并分布于白細(xì)胞微絨毛區(qū)域的頂部，它是一種粘附分子，介導(dǎo)白細(xì)胞粘附，是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的重要調(diào)節(jié)因子。在炎癥過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞上的P-選凝素或者E-選凝素與白細(xì)胞上的PSGL-1結(jié)合，介導(dǎo)了白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞上的滾動(dòng)，從而啟動(dòng)了炎癥過(guò)程中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致白細(xì)胞向炎癥部位遷移。

美國(guó)生物技術(shù)公司Verseau Therapeutics公布了其開(kāi)發(fā)的VTX-0811，這是一種抗PSGL-1單克隆抗體，它能將M2樣巨噬細(xì)胞重新極化為更像M1的狀態(tài)。此外，VTX-0811在黑色素瘤的人源化小鼠 PDX 模型中也顯示出不錯(cuò)的療效，與PD-1藥物相比，VTX-0811表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。

IL-8

白介素8（interleukin-8，IL-8）是一種趨化性細(xì)胞因子屬于CXC-2亞家族，在體內(nèi)主要由單核細(xì)胞、免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌，參與炎癥和體內(nèi)的免疫防御反應(yīng)。其受體CXCR有兩個(gè)亞型，分別為CXCR1和 CXCR2，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的作用。大部分腫瘤可分泌IL-8來(lái)促進(jìn)自身的生長(zhǎng)，如肺癌，乳腺癌和結(jié)直腸癌，腎癌，膀胱癌，參與構(gòu)成腫瘤生存微環(huán)境。腫瘤細(xì)胞的IL-8常常處于過(guò)表達(dá)狀態(tài)，產(chǎn)生過(guò)量的IL-8。進(jìn)展期和晚期腫瘤的患者，IL-8的水平最高。

百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）公布了BMS-986253的最新研究結(jié)果。BMS-986253是一種全人源IgG1抗 IL-8單克隆抗體，BMS開(kāi)展了BMS-986253聯(lián)合anti-PD-1 nivolumab (NIVO) 和 anti-CTLA-4 ipilimumab (IPI)的臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果表明BMS-986253 + NIVO 耐受性良好，沒(méi)有劑量限制性毒性，并表現(xiàn)出初步的抗腫瘤活性。

LIF

白血病抑制因子（LIF）是一種與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞因子。LIF可在不同的細(xì)胞中表達(dá)，包括活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、肝臟成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和許多其他細(xì)胞。它是一種IL6類(lèi)細(xì)胞因子，可通過(guò)抑制分化影響細(xì)胞生長(zhǎng)，LIF能夠促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境，阻礙細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞募集。LIF過(guò)表達(dá)與包括PDAC在內(nèi)的多種腫瘤類(lèi)型的不良預(yù)后和化療耐藥性相關(guān)。

Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021. Feb 25; 69(1): 2.

阿斯利康(AstraZeneca)公布了人源化單克隆抗體AZD0171的最新研究結(jié)果，AZD0171可特異性結(jié)合LIF，阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)。在一項(xiàng)1期劑量遞增研究 (NCT03490669) 中，AZD0171單一療法表現(xiàn)出可控的安全性，并在34.2%的晚期實(shí)體瘤患者中阻止了癌癥惡化。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，AZD0171 可能起到刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用，與 PD-L1 抑制劑 durvalumab 聯(lián)合使用可以延長(zhǎng)這種反應(yīng)并克服轉(zhuǎn)移性PDAC患者的外周耐受性。

PTPN2

PTPN2，是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的一員，該家族成員作為信號(hào)分子，參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞進(jìn)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、有絲分裂周期和致癌轉(zhuǎn)化。早期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患癌小鼠的免疫系統(tǒng)中刪除表達(dá)PTPN2的基因，消除了所有小鼠的結(jié)腸癌；此外，另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示，刪除Ptpn2結(jié)合PD-1阻斷療法成功消除了四分之一攜帶極具侵襲性且對(duì)治療耐藥的黑色素瘤的小鼠的腫瘤。PTPN2 的小分子抑制劑為癌癥免疫治療提供了一種有前景的新策略。

J Clin Invest . 2021 Jan 4;131(1):e140281.

美國(guó)博德研究所（Broad Institute）展示了PTPN2小分子抑制劑ABBV-CLS-484 的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，ABBV-CLS-484是PTPN2和PTPN1的有效催化抑制劑。在多種小鼠癌癥模型上單獨(dú)使用ABBV-CLS-484均表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤免疫，其療效與抗 PD-1治療相當(dāng)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)ABBV-CLS-484 的功效主要依賴(lài)于 CD8+ T 細(xì)胞，與抗PD-1相比，ABBV-CLS-484 治療導(dǎo)致更高水平的T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中，并且擴(kuò)增的T細(xì)胞克隆庫(kù)更多樣化。

上述只是部分新靶點(diǎn)的研究結(jié)果，實(shí)際上此次AACR2022年會(huì)上公布的研究結(jié)果是及其豐富的，筆者也將主要新靶點(diǎn)的相關(guān)研究結(jié)果整理成表格，有興趣的朋友可以根據(jù)表格檢索AACR官網(wǎng)，詳細(xì)了解這些新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。從表中我們可以看到，已經(jīng)有部分中國(guó)公司在探索新靶點(diǎn)上嶄露頭角，在仿制到創(chuàng)新的道路上，中國(guó)企業(yè)正在慢慢轉(zhuǎn)型。

新一代抗腫瘤靶點(diǎn)研究模型

每年的AACR大會(huì)雖然聚焦的都是腫瘤研究，但幾乎所有的研究結(jié)果都離不開(kāi)動(dòng)物模型，可以說(shuō)，能夠沖刺臨床的候選藥物，它們?cè)缙谠趧?dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中都有拿得出手的優(yōu)秀數(shù)據(jù)。南模生物歷來(lái)重視這些動(dòng)物模型的自主研發(fā)，目前已擁有大部分新興免疫檢查點(diǎn)的相關(guān)研究模型，詳見(jiàn)下表：

免疫檢查點(diǎn)人源化動(dòng)物模型主要應(yīng)用于激活免疫系統(tǒng)的靶向藥物，對(duì)于識(shí)別腫瘤細(xì)胞的靶向藥物，我們可以選擇“免疫健全野生型小鼠+同系的靶點(diǎn)人源化細(xì)胞系移植瘤”進(jìn)行研究。例如CLDN18.2、Her2、B7-H3等在腫瘤細(xì)胞上備受關(guān)注的靶點(diǎn)，南模生物均開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的人源化細(xì)胞系，詳見(jiàn)下表：

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個(gè)性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評(píng)價(jià)等，滿(mǎn)足不同實(shí)驗(yàn)室需求。

本文內(nèi)容整理自AACR 2022官網(wǎng)