圖1 . CD19分子結構。（圖片來自Exp Hematol Oncol. 2012; 1: 36）CD19: abiomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy

CD19為I型跨膜蛋白，具有單個跨膜結構域、胞內C末端和胞外N末端。胞外段含有兩個C2型Ig樣結構域。胞內結構域高度保守，由242個氨基酸組成，在C末端附近有9個酪氨酸殘基。多項研究表明，CD19的生物學功能依賴于三個細胞質酪氨酸殘基：Y391，Y482和Y513。

1983年，Lee M. Nadler及其同事通過使用B4單克隆抗體首次將CD19鑒定為人B淋巴細胞的B4抗原。CD19在正常和腫瘤性B細胞以及濾泡樹突細胞中特異性表達。在B細胞生成期間，CD19最先發(fā)生在免疫球蛋白基因重排時。在此過程中，Pax5是CD19正常表達所必需的。CD19在B細胞成熟并最終分化為漿細胞的整個過程都表達。成熟B細胞中的CD19表達比未成熟B細胞高3倍，B1細胞中的表達略高于B2（常規(guī)B）細胞。而在造血干細胞、漿細胞、T 細胞及其 他組織中則沒有表達。CD19是B細胞最可靠的表面生物標志物之一。

CD19的表達在大多數(shù)B細胞腫瘤中高度保守，在大多數(shù)急性淋巴細胞白血?。ˋLL），慢性淋巴細胞白血?。–LL）和B細胞淋巴瘤中表達。

CD19在B細胞活化以及信號傳到中起協(xié)同受體作用，調節(jié)B細胞活化及增殖，參與B細胞的信號傳導功能，并介導T細胞對靶細胞殺傷。

CD19通過調節(jié)B細胞受體（B cell receptor, BCR）依賴性和非依賴方式調節(jié)B細胞發(fā)育、增值與分化。CD19與CD21、四跨膜蛋白CD81（TAPA-1）以及CD225共同形成信號轉導復合物（圖2）。CD19復合物通過調節(jié)內源性和受體誘導的信號來降低BCR介導的B細胞激活閾值。

圖2. CD19相關信號復合物?？乖?C3d復合物可以以BCR非依賴性或BCR依賴性方式與CD19/21復合物結合。（圖片來自Exp Hematol Oncol. 2012; 1: 36）

CD19與BCR和其他表面分子結合，可以直接和間接地募集和結合各種下游蛋白激酶。與CD19復合物相互作用的蛋白激酶包括屬于Src家族（Lyn，F(xiàn)yn），Ras家族，Abl，Btk，銜接分子（Vav，Grb2）和PI3K的蛋白激酶等。Src家族蛋白在細胞表面脂筏的聚集增強BCR信號。在BCR激活后，CD19還通過募集和激活PI3K和下游Akt激酶來增強BCR誘導的B細胞擴增信號傳導。

CD19被認為在B細胞活化中起雙重作用。第一，它起銜接蛋白的作用，將細胞質內的信號蛋白募集到膜上。第二，當與BCR結合時作為CD19 / CD21復合物的信號亞基，補體通過BCR-CD19 / CD21結合增強B細胞活化。

CD19的突變與嚴重的免疫缺陷綜合征相關，其特征是抗體產(chǎn)生減少。研究表明，CD19缺陷型人和小鼠對跨膜信號的反應性較弱，而T細胞依賴性體液反應較弱，導致體液免疫反應整體受損。有一種假設認為CD19可能在體內調節(jié)MHC II類表達和信號傳導中起重要作用。因此，CD19可作為各種自身免疫性疾?。ò愶L濕性關節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）的潛在免疫治療靶點。

CD19在大多數(shù)急性淋巴細胞白血?。ˋLL），慢性淋巴細胞白血?。–LL）和B細胞淋巴瘤中表達。事實上，80％的ALL、88％的B細胞淋巴瘤和100％的B細胞白血病表達正常至高水平的CD19。相反，其他B細胞惡性腫瘤CD19水平降低。

CD19已經(jīng)作為淋巴瘤和白血病的潛在治療靶點。各種靶向CD19的雙特異性抗體、ADC、Fc工程化抗體和CAR-T細胞等免疫治療方法在臨床試驗中取得了令人鼓舞的結果。

圖3. CD19抗體構建的設計和CD19靶向策略。（圖片來自Oncoimmunology. 2018; 7(8): e1448331.）

Blincyto (Blinatumomab)——Amgen

FDA于2018年3月已批準將Blincyto用于微小殘留?。∕RD）陽性前體B細胞急性淋巴細胞白血?。╬re-B ALL）成人及兒童患者的治療。Blincyto是全球獲批的首個也是唯一一個CD19-CD3雙特異性T細胞銜接（BiTE）免疫療法，能夠通過將腫瘤細胞上的CD19蛋白呈遞給T細胞特異表達的CD3蛋白，進而激活免疫系統(tǒng)識別并殺滅腫瘤細胞。

SAR3419 —— Immunogen

SAR3419是目前正在進行2期研究的抗CD19 抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由CD19-結合抗體及一種強效細胞殺傷劑DM4組成。在與細胞表面上的CD19結合后，SAR3419將DM4遞送到細胞中，導致干擾腫瘤細胞微管組裝、抑制腫瘤細胞生長。

MEDI-551——AstraZeneca

MEDI-551是Fc段糖基化修飾的人源化抗CD19單克隆抗體，以高親和力靶向結合CD19蛋白，該蛋白表達于廣泛的B細胞上，包括名為漿母細胞（plasmablast）的特定B細胞。目前，MEDI-551正處于一個全球臨床試驗，調查用于NMO和NMOSD的潛在治療。此外，MEDI-551治療彌漫性大B細胞淋巴瘤已處于II期臨床。

MOR208——MorphoSys

MOR208是針對CD19的Fc工程化單克隆抗體，正在進行單組2期臨床試驗L-MIND。

圖4.? CD19免疫療法研發(fā)項目（圖片來自Immunotargets Ther. 2014 Apr 9;3:79-89.）

圖5. 針對B細胞非霍奇金淋巴瘤的CD19靶向的抗體療法。（圖片來自J Oncol Pharm Pract. 2018Sep;24(6):453-467.）

南模生物自主研發(fā)的CD19人源化小鼠，經(jīng)驗證該人源化純合子小鼠外周血和脾臟的淋巴細胞都可以檢測到人源CD19的活躍表達。

驗證數(shù)據(jù)

圖6. FACS 檢測CD19人源化小鼠外周血和脾臟淋巴細胞人源CD19的表達。