阿爾茨海默癥，肥胖相關(guān)的代謝綜合癥和腫瘤是當(dāng)今導(dǎo)致死亡的主要原因。 最新的研究表明，在這些疾病情況下， TREM2作為病理學(xué)誘導(dǎo)的免疫信號樞紐，可響應(yīng)組織損傷，并進行免疫重塑。在疾病發(fā)展回歸中，發(fā)揮不可替代的作用。
以色列Weizmann研究所的Ido Amit、Aleksandra Deczkowska和Assaf Weiner共同在Cell上發(fā)表了題為"The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway"的觀點文章。
本文章主要概述了有關(guān)TREM2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及其在病理學(xué)中作用，以為相關(guān)研究的未來方向。
近年來，越來越多的研究表明髓系來源的細胞在各種病理學(xué)中的核心作用。其中髓系細胞觸發(fā)受體2?（triggering receptor expressed on myeloid cells-2 TREM2）被認為是病理性誘導(dǎo)的免疫信號樞紐。TREM2是多種配體的受體，這些配體大多是組織損傷的標(biāo)志。在生理狀態(tài)下中，TREM2的活性僅限在特定的組織中，而在病理狀態(tài)中，TREM2信號途徑成為感知組織損傷并抑制損傷的免疫信號樞紐。這些發(fā)現(xiàn)也激發(fā)了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的熱情，以探索調(diào)控TREM2活性的策略，并用于治療疾病的可能性。TREM2配體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：已知和未知
TREM2屬于免疫球蛋白超家族，是一種跨膜受體。TREM2有多種配體，主要為游離的結(jié)合在質(zhì)膜上的帶負電分子，包括細菌的成分、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2有一個胞外域，該胞外域包含有一個V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個短胞外域、一個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域和一個短胞質(zhì)尾端，沒有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和運輸基序。在小鼠巨噬細胞中TREM2可以與接頭蛋白DAP12和DAP10結(jié)合。TREM2與配體結(jié)合后，共受體分子會被磷酸化，募集細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（DAP12對應(yīng)Syk，DAP10對應(yīng)PI3K）。在小鼠巨噬細胞中，鈣離子動員需要DAP12，DAP10對于AKT1和ERK激活很重要。目前的研究表明TREM2信號及其復(fù)雜。首先TREM2與不同的配體結(jié)合，能調(diào)控TREM2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方向并能產(chǎn)生不同的效應(yīng)。廣泛的配體范圍，讓TREM2結(jié)合作用大大復(fù)雜化。低親和力的配體可以促進DAP12，通過SHP-1-Syk，抑制細胞活化。在細菌感染、病原體入侵等組織損傷和細胞死亡等情況下，TREM2結(jié)合表面磷脂以及細胞碎片等。在阿爾茨海默病大腦中，TREM2可以直接與病理性β-淀粉樣蛋白結(jié)合，與淀粉樣蛋白形成斑塊。其次細胞內(nèi)生物過程也能調(diào)節(jié)TREM2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TREM下游信號調(diào)節(jié)取決于DAP10和DAP12的活性狀態(tài)，這也由細胞類型和細胞狀態(tài)決定的。TREM2信號與組織損傷和疾病病理最相關(guān)，因此TREM2信號與危險信號激活的信號途徑之間的互通顯得非常重要。與細胞凋亡碎片吞噬有關(guān)的TAM受體可以與表達在小膠質(zhì)細胞的TREM2結(jié)合，但是兩種信號之間的相互作用卻知之甚少。TREM2信號調(diào)節(jié)也可以通過控制其表達來實現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)刺激PPAR、LXR和RXR可以促進小鼠中TREM2和其他吞噬相關(guān)受體表達。小鼠中TREM2可以被micro-RNA miR-34a抑制。TREM2也會在NF-κB激活時表達上升。在阿爾茨海默癥患者大腦和黃斑病變患者眼睛中其表達明顯上升。TREM2信號激活和調(diào)控是一個復(fù)雜的過程，主要取決于組織微環(huán)境和細胞內(nèi)狀態(tài)。對于TREM2信號調(diào)控以及與其共受體如何相互作用還需要更多研究。為了更加透徹的了解TREM2信號整合到其他細胞生物學(xué)過程中，還需要加大力度研究TREM2信號激活的下游機制以TREM2依賴的、參與的表型轉(zhuǎn)化過程中的分子聯(lián)系。
在特定的環(huán)境中，即大腦和骨骼中，TREM2在組織發(fā)育和功能維持中有著非常重要的地位，TREM2通過表達在髓樣細胞小膠質(zhì)細胞和破骨細胞來實現(xiàn)這一功能。通過單細胞RNA轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，TREM2特異性表達在少量的人組織特異性巨噬細胞中，如大腦（小膠質(zhì)細胞）、脂肪組織、腎上腺和胎盤中的巨噬細胞中。但是TREM2在一些特定組織巨噬細胞中的作用還有待確定。在細胞水平上，TREM2信號會在不同的背景下誘導(dǎo)細胞表型和功能變化，這個過程依賴于TREM2參與的多種生物學(xué)過程，包括吞噬作用、代謝過程、細胞存活以及抑炎作用。
在生理和病理情況下TREM2參與的生物學(xué)過程
人單細胞圖譜分析TREM2：健康人腎上腺和胎盤中TREM2存在特異性表達，限于巨噬細胞和單核細胞。吞噬作用和代謝
TREM2缺失的小鼠或者體外培養(yǎng)的TREM2缺失的細胞會減少對凋亡細胞碎片、脂蛋白、細菌等的吞噬作用。將TREM2在CHO細胞中過表達會誘導(dǎo)吞噬細菌作用。但TREM2依賴的吞噬作用機制尚沒有闡明。在CHO細胞中TREM2誘導(dǎo)的吞噬作用依賴于Rac和Cdc42介導(dǎo)的肌動蛋白重組以及Syk激酶活性。然而在TREM2缺失小鼠的小膠質(zhì)細胞吞噬細胞凋亡碎片的效果沒有明顯差異。但是膽固醇外流受到明顯抑制，導(dǎo)致膽固醇酯和氧化膽固醇酯累積。這些代謝中間產(chǎn)物在阿爾茨海默癥和動脈粥樣硬化斑塊中也同樣得到累積。目前的研究只能表明TREM2參與了凋亡細胞清除過程，但是機理知之甚少。炎癥抵抗作用
吞噬凋亡細胞碎片本身就是一種防止繼發(fā)性壞死，抑制釋放內(nèi)源性促炎危險信號的機制。凋亡碎片清除過程的關(guān)鍵分子會使小鼠發(fā)展成慢性炎癥疾病。研究表明，TREM2促進吞噬作用，抑制免疫激活過程。分子水平上的研究表明，小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞會以TREM2依賴的方式促進抗炎基因的表達。但是TREM2也能夠與細菌產(chǎn)物結(jié)合，理論上會導(dǎo)致免疫激活。因此需要重點研究細菌激活的信號與其他免疫信號之間的互通，多種信號加上對于細胞類型和狀態(tài)的整合，最終呈現(xiàn)出在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中，TREM2和配體相互作用的表型結(jié)果。促進細胞存活
研究表明體外環(huán)境生長因子耗竭時，TREM2信號可以促進巨噬細胞存活，在體內(nèi)應(yīng)激環(huán)境如組織損傷、炎癥等也可以促進巨噬細胞存活。TREM2缺失或者功能失調(diào)的小膠質(zhì)細胞會減少葡萄糖使用、糖酵解不足和ATP產(chǎn)生水平降低，導(dǎo)致細胞代謝率降低和存活率下降。TREM2信號對于破骨細胞分化成熟至關(guān)重要。缺失TREM2的小鼠破骨細胞數(shù)量明顯減少。TREM2對于誘導(dǎo)單核細胞來源的脂質(zhì)相關(guān)巨噬細胞也是必需的。此類細胞定位于脂肪組織中，在肥胖癥中調(diào)節(jié)代謝綜合征。TREM2是調(diào)控多種髓系來源細胞的信號樞紐。但是在生理條件下，僅在特定組織中觀察到TREM2缺失會帶來不良后果，而在病理情況下，TREM2發(fā)揮的作用顯得更加重要。TREM2在疾病中的不同作用
阿爾茨海默癥
構(gòu)建TREM2缺失的神經(jīng)退行性小鼠模型發(fā)現(xiàn)了其在這些疾病中的特異性作用。TREM2促進小膠質(zhì)細胞存活，并向疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞類型轉(zhuǎn)變。這種細胞類型通過在淀粉樣蛋白聚集體周圍形成物理屏障來限制斑塊發(fā)展，該類細胞亞型主要的特征就是吞噬作用和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因高表達。在多種人神經(jīng)退行性疾病中觀察到TREM2表達水平的變化，這也進一步凸顯了TREM2在人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性和作為潛在治療靶標(biāo)的可能性。可溶性TREM2
可溶性STREM2是蛋白水解或者選擇性剪接的副產(chǎn)物。人腦脊液中可以檢測可溶性TREM2（sTREM2），在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦脊液中，sTREM2的水平明顯升高。研究表明sTREM2水平反應(yīng)了小膠質(zhì)細胞功能的變化，其水平也隨衰老和AD的進展而變化。疾病無癥狀期sTREM2水平較低，早期癥狀時達到高峰，對應(yīng)于早期小膠質(zhì)細胞功能激活，進展期則略微減弱。在應(yīng)激狀態(tài)下sTREM2可以促進髓系細胞存活，這也暗示了其具有治療潛力。在腫瘤中的作用
越來越多的證據(jù)表明TREM2在腫瘤相關(guān)巨噬細胞和髓系來源的抑制性細胞中具有重要作用。有研究表明TREM2在肺癌模型中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞和外周血單核細胞中表達上升。并且其表達量與腫瘤進展呈正相關(guān)。TREM2陽性髓系細胞可以明顯抑制T細胞增殖。在317例胃癌患者中TREM2的水平與患者預(yù)后存在明顯負相關(guān)?？偨Y(jié)來說TREM2在腫瘤微環(huán)境中具有重要的促免疫抑制作用。肥胖，脂肪肝和動脈粥樣硬化
肥胖、脂肪肝和動脈粥樣硬化的共同特征是慢性低水平炎癥狀態(tài)以及凋亡小體和蛋白質(zhì)聚集體的積累。TREM2通過促進吞噬作用和抵抗炎癥來抑制組織損傷而在這些病理過程中起到關(guān)鍵作用。如前所述，TREM2也可以通過脂質(zhì)相關(guān)巨噬細胞成熟分化參與調(diào)控肥胖患者代謝綜合征。脂肪相關(guān)巨噬細胞可以重塑脂肪組織，抑制脂肪細胞生長。而在動脈粥樣硬化和脂肪肝中的巨噬細胞也發(fā)現(xiàn)了TREM2具有同樣的作用。這些都暗示了TREM2作為治療相關(guān)疾病靶點的潛在可能性。TREM2治療藥物的策略
TREM2信號逐漸成為阿爾茨海默癥、代謝綜合征和腫瘤等疾病的信號樞紐。有許多潛在的干預(yù)措施可以將TREM2途徑作為治療靶點。最突出的一種方法是利用特定的單克隆抗體或小分子直接靶向受體激活的結(jié)構(gòu)域，從而阻止或者激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在阿爾茨海默癥中靶向TREM2，旨在激活該受體，刺激小膠質(zhì)細胞吞噬并清除淀粉樣蛋白沉積物。另一個潛在的干預(yù)策略是引導(dǎo)組織特異性TREM2配體到需要的地方，達到激活效果。然而由于對TREM2配體的了解還有限，這個策略還需要更多的投入。這些策略的基本原理是通過激活TREM2增強其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而促進巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞的功能活性。在腫瘤中則是反其道而行之，TREM2的抗炎和免疫抑制活性促進腫瘤生長和免疫逃逸。在腫瘤中需阻斷TREM2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或耗竭TREM2+髓樣細胞，從而激活T細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。近年來研究學(xué)者將注意力集中在髓樣細胞中TREM2在各種病理學(xué)過程中的核心作用。對TREM2病理信號中央樞紐的功能和調(diào)控的研究有益于開發(fā)針對髓樣細胞介導(dǎo)的疾病的有效免疫療法。https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.003南模生物可提供相關(guān)模型：
品系名稱
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目錄號
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狀態(tài)
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| Trem2-(R47H) |
NM-KI-190092 |
活體
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| Trem2-CKO |
NM-CKO-190063 |
活體 |
| TREM2-HU |
NM-HU-2000083 |
活體 |
| Trem2-KO |
NM-KO-190402 |
活體 |
