中性粒細(xì)胞在各種細(xì)胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下，會(huì)將自身的核酸以及蛋白等物質(zhì)釋放出來(lái)，形成以DNA為骨架，鑲嵌著彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等顆粒蛋白的網(wǎng)狀樣結(jié)構(gòu)，稱為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)（Neutrophil Extracellular Traps,?NETs）。最初的研究發(fā)現(xiàn)，NETs可以捕獲病原體，并通過(guò)局部高濃度的抗菌蛋白消滅病原體。近年來(lái)人們也發(fā)現(xiàn)，NETs里面的DNA成分即NET-DNA也參與了腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但之前的研究更多的是集中在動(dòng)物模型，NET-DNA在腫瘤患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的作用以及臨床意義仍不明確。此外，NET-DNA促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制也未得到詳細(xì)的闡述。

2020年6月10日，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)、蘇士成團(tuán)隊(duì)在Nature?雜志在線發(fā)表了題為“DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞膜上存在DNA感受器CCDC25，該DNA感受器通過(guò)識(shí)別胞外NET-DNA介導(dǎo)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

該課題組從臨床標(biāo)本出發(fā)，發(fā)現(xiàn)NETs主要浸潤(rùn)在乳腺癌、結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移組織，且血清NETs可以預(yù)測(cè)早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提示在腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移前，NETs可能浸潤(rùn)于肝組織并促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

為了明確NETs是否存在于腫瘤轉(zhuǎn)移前肝組織及作用，該研究通過(guò)原位注射以及脾臟注射構(gòu)建乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)NETs在腫瘤肝轉(zhuǎn)移前就已大量浸潤(rùn)，且隨著肝轉(zhuǎn)移過(guò)程不斷上升。更重要的是，在小鼠體內(nèi)抑制或者破壞NETs的形成，可以明顯減輕乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

在機(jī)制方面，該課題組發(fā)現(xiàn)NET-DNA可以充當(dāng)趨化腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的趨化因子，在不同小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)肝臟或者肺組織中的NETs可吸引腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞膜上存在NET-DNA感受器CCDC25（Coiled-coil domain-containing protein 25，此前功能幾乎未知的蛋白），CCDC25通過(guò)識(shí)別胞外的NET-DNA，激活I(lǐng)LK-β-parvin細(xì)胞骨架信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。既往認(rèn)為DNA感受器主要位于胞內(nèi)（如吞噬體膜或細(xì)胞漿），該研究首次發(fā)現(xiàn)定位在細(xì)胞膜上的DNA感受器。該感受器介導(dǎo)微環(huán)境胞外DNA誘導(dǎo)的細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)。

尚未有研究深入探討CCDC25在腫瘤細(xì)胞中的作用，該蛋白是否可以成為治療靶點(diǎn)更是不為人知？該課題組通過(guò)多種模型進(jìn)行驗(yàn)證：1. 通過(guò)MMTV-PyMT 模型小鼠與CCDC25-/-模型小鼠雜交獲得CCDC25敲除乳腺癌自發(fā)性致瘤小鼠PyMT;CCDC25-/-；2. 乳腺癌細(xì)胞株以及原代乳腺癌細(xì)胞敲除CCDC25后接種于小鼠；3. 在接種乳腺癌細(xì)胞株的小鼠腹腔注射中和抗體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：靶向CCDC25可以減少乳腺癌遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，該研究為乳腺癌患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移提供新的靶點(diǎn)及治療策略。

楊林檳博士為本文第一作者，宋爾衛(wèi)教授、蘇士成教授是共同通訊作者，中山大學(xué)是唯一作者單位。

在同期Nature上，來(lái)自英國(guó)Francis Crick研究所的Emma Nolan和Ilaria Malanchi發(fā)表了News & Views文章A ‘safety net’ causes cancer?cells to migrate and grow，對(duì)該工作進(jìn)行了極高的評(píng)價(jià)。

“Yang and colleagues’ findings represent a?key advance in efforts to curb cancer spread,?and might lead to the development of a specific?strategy to halt NET boosting of cancer?metastasis. Moreover, the data presented?point to a possible way to predict metastasis to?the liver by monitoring NET DNA in the blood.”