EMBO J | 南模助力束剛團(tuán)隊(duì)揭示α-酮戊二酸通過(guò)OXGR1促進(jìn)脂肪分解

肥胖一直是全球性健康問(wèn)題，它能引起一系列代謝性疾病，例如糖尿病、心血管疾病、慢性腎病等。相比藥物治療、手術(shù)抽脂和節(jié)食等減肥方式，運(yùn)動(dòng)一直被認(rèn)為是減肥最有效和最安全的方式。運(yùn)動(dòng)通?？梢苑譃橛醒跄土\(yùn)動(dòng)和無(wú)氧阻力運(yùn)動(dòng)。有研究表明，阻力運(yùn)動(dòng)比耐力運(yùn)動(dòng)在降低脂肪和增加肌肉方面效果更顯著，但潛在的生理機(jī)制尚不完全清楚。
2020年2月29日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院束剛教授課題組在The EMBO Journal雜志上發(fā)表文章Exercise‐induced α‐ketoglutaric acid stimulates muscle hypertrophy andfat loss through OXGR1‐dependent adrenal activation，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體99（OXGR1）調(diào)控肌肉肥大和脂肪代謝，這為采用運(yùn)動(dòng)替代營(yíng)養(yǎng)策略緩解或治療肥胖等營(yíng)養(yǎng)代謝病提供了研究依據(jù)。
圖11.jpg


南模生物為該研究提供了OXGR1-KO小鼠模型。


運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼肌可產(chǎn)生諸多生物活性代謝產(chǎn)物（Myometabolites或Myobolites）。最近的研究發(fā)現(xiàn)，耐力運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生琥珀酸可通過(guò)SUCNR1促進(jìn)骨骼肌纖維類型由快肌向慢肌轉(zhuǎn)化，自反饋地增加肌肉的運(yùn)動(dòng)耐力【1】。研究人員利用代謝組學(xué)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，阻力運(yùn)動(dòng)可顯著增加血清丙酮酸、α-酮異己酸、α-酮異戊酸和α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，AKG）等代謝物水平（圖1）。AKG是三羧酸（TCA）循環(huán)和谷氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，在調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)【2】、促進(jìn)成骨【3】、干細(xì)胞發(fā)育【4-7】、延緩衰老【8,9】、免疫【10】和抗癌癥【11,12】等方面具有重要作用。值得注意的是，臨床檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，人血清中α-酮戊二酸水平與體重指數(shù)（BMI）呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān)性，這提示α-酮戊二酸可能與人類肥胖存在著內(nèi)在聯(lián)系（圖1）。
?
圖12.jpg
（圖1 阻力運(yùn)動(dòng)升高血清AKG水平）
?
為深入研究AKG對(duì)動(dòng)物脂肪沉積和肥胖的調(diào)控作用，本試驗(yàn)選擇高脂日糧誘導(dǎo)肥胖的小鼠作為模型，并在飲水中添加AKG，觀察其對(duì)動(dòng)物脂肪沉積和代謝的影響。結(jié)果表明，飲水添加AKG顯著降低了小鼠的脂肪沉積水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，飲水添加α-酮戊二酸主要通過(guò)增加腎上腺素分泌，從而促進(jìn)白色脂肪的脂解和褐色脂肪的產(chǎn)熱。摘除腎上腺或采用腎上腺β3受體阻斷劑均可以逆轉(zhuǎn)AKG促脂肪代謝效應(yīng)。
?
AKG的感應(yīng)機(jī)制比較復(fù)雜，不僅存在膜受體【13】，也有多種胞漿和細(xì)胞核內(nèi)感應(yīng)蛋白【14】。研究人員研究發(fā)現(xiàn)，α-酮戊二酸的膜受體OXGR1特異性在腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)。敲除OXGR1可逆轉(zhuǎn)α-酮戊二酸促腎上腺素分泌和降低脂肪沉積的效應(yīng)（圖2）。若將敲除動(dòng)物腎上腺中再表達(dá)OXGR1可恢復(fù)AKG的促進(jìn)腎上腺素分泌效應(yīng)。綜上，阻力運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的AKG可通過(guò)腎上腺髓質(zhì)OXGR1，促進(jìn)腎上腺素的分泌和脂肪代謝，進(jìn)而降低脂肪沉積。α-酮戊二酸作為運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的重要生物活性代謝中間產(chǎn)物，對(duì)于肥胖及其相關(guān)疾病的預(yù)防和治療有重要的價(jià)值。該研究不僅有望開(kāi)發(fā)α-酮戊二酸成為運(yùn)動(dòng)替代營(yíng)養(yǎng)素用于治療肥胖，而且對(duì)深入認(rèn)識(shí)代謝中間產(chǎn)物負(fù)反饋調(diào)節(jié)內(nèi)分泌機(jī)制具有重要意義。
?
圖13.jpg
（圖2 腎上腺髓質(zhì)OXGR1介導(dǎo)了AKG調(diào)控脂肪分解）
?
據(jù)悉，該論文的共同第一作者有三位，分別為華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院博士生袁業(yè)現(xiàn)，美國(guó)伊利諾伊州立大學(xué)芝加哥分校醫(yī)學(xué)系內(nèi)分泌科徐平穩(wěn)助理教授和華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院江青艷教授。華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院束剛教授為責(zé)任通訊作者。
?
圖14.png
（α-酮戊二酸介導(dǎo)阻力運(yùn)動(dòng)降低脂肪沉積的示意圖）



文章轉(zhuǎn)載自Bioart

你也可能感興趣

Tamoxifen誘導(dǎo)Cre-ERT2小鼠 使用指南

Cre-ERT2在無(wú)Tamoxifen誘導(dǎo)的情況下，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)處于無(wú)活性狀態(tài)；當(dāng)Tamoxifen誘導(dǎo)后，Tamoxifen的代謝產(chǎn)物4-OHT（雌激素類似物）與ERT結(jié)合，可使Cre-ERT2進(jìn)核發(fā)揮Cre重組酶活性。

查看
【小鼠大學(xué)問(wèn)】基因工程小鼠的命名規(guī)則

常見(jiàn)的基因工程小鼠可以分為兩種命名方式，包括基因定點(diǎn)修飾的小鼠命名，比如：敲除、敲入、點(diǎn)突變等等，和隨機(jī)轉(zhuǎn)基因的小鼠命名。

查看