截至2月20日16時，新冠肺炎在我國累計確診74677例，死亡2122例, 給我國人民的生命安全及經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了嚴(yán)重的危害。為什么新型冠狀病毒感染肺炎會引發(fā)比普通冠狀病毒感染更高的病死率呢？其中一種被廣泛認(rèn)可的理論是：細(xì)胞因子風(fēng)暴(圖1)造成的多器官衰竭是導(dǎo)致新型冠狀肺炎重癥病人死亡的重要因素。

圖1. 細(xì)胞因子風(fēng)暴意象圖^[1]

1月24日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》在線發(fā)表了中國新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染病例首批臨床數(shù)據(jù)報告指出，在危重病人中可見細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生^[2]。

2月14日，在國家衛(wèi)生與健康委員會辦公廳和國家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合發(fā)布的“關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第二版）的通知”中明確將白介素6作為病情惡化的臨床警示指標(biāo)。目前，多項(xiàng)新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴的研究項(xiàng)目已獲得科技部批準(zhǔn)。

了解細(xì)胞因子風(fēng)暴之前，需要先知道什么是細(xì)胞因子?

細(xì)胞因子是指機(jī)體經(jīng)過刺激后由多種細(xì)胞合成、分泌的具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長以及損傷組織修復(fù)等多種功能的小分子蛋白質(zhì)，根據(jù)其功能不同分為白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等(表1)。細(xì)胞因子廣泛作用于各個系統(tǒng)，對細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞的增殖分化和效應(yīng)功能有重要的調(diào)節(jié)作用(來自維基百科)。

表1. 細(xì)胞因子的分類以及引起的免疫反應(yīng)^[1]

細(xì)胞因子風(fēng)暴，即炎癥風(fēng)暴，又稱為細(xì)胞因子瀑布級聯(lián)(cytokine cascade)，或高細(xì)胞因子血癥 (hypercy-tokinemia)，最早Ferrara等于1993年在移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease,GVHD) 中提出，是由感染、藥物或某些疾病引起的機(jī)體過度免疫^[3]。

在炎癥反應(yīng)中，處于感染部位的免疫細(xì)胞會分泌細(xì)胞因子，細(xì)胞因子會誘導(dǎo)更多免疫細(xì)胞前往受感染部位；同時，細(xì)胞因子也會激活這些免疫細(xì)胞，被激活的免疫細(xì)胞則會產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，誘導(dǎo)更多免疫細(xì)胞前往，這樣就形成了一個正反饋調(diào)節(jié)^[4]。正常情況下，這一正反饋調(diào)節(jié)受到一定的調(diào)控。然而在某些情況下，這種調(diào)節(jié)機(jī)制失靈，機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞被大量活化，進(jìn)而分泌更多細(xì)胞因子，即細(xì)胞因子風(fēng)暴。

病原微生物例如病毒感染后機(jī)體免疫系統(tǒng)的應(yīng)答，本意是要將病毒清除，結(jié)果卻產(chǎn)生了失控的過激反應(yīng)，免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失衡、負(fù)反饋的缺失和正反饋的不斷自我放大，使得多種細(xì)胞因子異常升高，最終導(dǎo)致單一器官或多器官損傷、功能衰竭而致死。由此我們發(fā)現(xiàn)最終的罪魁禍?zhǔn)撞⒎遣《颈旧?，而是病毒劫持的機(jī)體自身免疫系統(tǒng)。

SARS冠狀病毒、甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒以及新型的冠狀病毒SARS-CoV-2都能夠引起細(xì)胞因子風(fēng)暴（表2）。細(xì)胞因子風(fēng)暴的臨床癥狀因人而異。輕者會出現(xiàn)發(fā)熱、無力、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛等；重者會出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙和多器官功能衰竭等^[4，5]。

表2 不同原因誘發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴中涉及的主要細(xì)胞因子（表格來源于BioArt）

*曹永彬等曾發(fā)表文章指出新冠病毒肺炎重癥患者中IL6水平變化并不顯著，但筆者推測估計是和樣本量較少有關(guān)(ICU:n=13, Non-ICU:n=28).

大量的新冠病毒SARS-CoV-2可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）進(jìn)入細(xì)胞，因此高表達(dá)ACE2又直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對象。肺部免疫細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，通過正反饋循環(huán)的機(jī)制形成炎癥風(fēng)暴。

持續(xù)性的細(xì)胞因子風(fēng)暴，使得肺泡血管通透性增大（圖2），導(dǎo)致肺部白細(xì)胞浸潤、肺水腫、肺纖維化，最終導(dǎo)致肺泡被組織液填滿，病人失去呼吸能力，血氧持續(xù)下降，二氧化碳濃度積累又造成血液中毒，腎衰竭，嚴(yán)重的甚至死亡。

一旦形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，免疫系統(tǒng)在殺死病毒的同時，也會殺死大量肺的正常細(xì)胞，在肺部CT上表現(xiàn)為大片白色，即“白肺”。ACE2在人體中還高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官，所有表達(dá)ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細(xì)胞的戰(zhàn)場，最終導(dǎo)致多器官衰竭，危及生命。

圖2. 細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致血管通透性增加（圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）

陳永平等通過對外周血中細(xì)胞因子的狀況分析發(fā)現(xiàn)，新冠病毒肺炎重癥組21例患者的IL-4、IL-10、IL-17、TNFα均在正常值范圍內(nèi)；TNFα和IFN 水平在輕、重癥組無顯著差異；IL-6高表達(dá)情況出現(xiàn)在重癥組的比例（76.19%）明顯高于輕癥組（30.39%）^[6]。明確新冠病毒感染誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵細(xì)胞因子以及參與調(diào)節(jié)的細(xì)胞，阻斷其信號傳導(dǎo)，將大大降低炎癥反應(yīng)對病人肺組織和多器官的損傷。

表2. 123例新冠肺炎患者外周血中細(xì)胞因子表達(dá)水平^[6]。

*注：括號前為患者數(shù)，括號中為比例。

針對于細(xì)胞因子風(fēng)暴中某種特異細(xì)胞因子進(jìn)行靶向治療，找到調(diào)控免疫平衡的節(jié)點(diǎn)，從而控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生、進(jìn)展，減輕肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及肺泡上皮細(xì)胞的損傷，是最終達(dá)到有效治療新冠肺炎的途徑，如靶向于特異細(xì)胞因子的單克隆抗體或核酸適配體(aptamer)。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)已成功采用針對IL-6受體的重組人源化單克隆抗體“托珠單抗”作為抑制劑，在臨床試驗(yàn)中取得重要成果（圖3）。相信，在全國醫(yī)療科研人員以及全國人民的共同努力下，戰(zhàn)勝新冠肺炎指日可待?。?！

圖3. ?針對細(xì)胞因子Il-6的抗體“托珠單抗”阻斷炎癥風(fēng)暴（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

為了更加深入地研究細(xì)胞因子在新冠肺炎中的功能，南模生物自主研發(fā)了新冠肺炎細(xì)胞因子風(fēng)暴中的多種細(xì)胞因子基因修飾小鼠模型，以期為科學(xué)家們和醫(yī)療工作者全面解析新型冠狀病毒的致病機(jī)制及快速研發(fā)出治療新冠肺炎的藥物提供必不可少的動物模型。

除此之外，南模生物還針對其他多種疾病相關(guān)的細(xì)胞因子開發(fā)了相應(yīng)基因修飾小鼠模型，您可以登錄在網(wǎng)站中搜索查詢或撥打400-728-0660電話進(jìn)行咨詢?。?！

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References