斑馬魚(yú)丨南模生物助力藥物所天然產(chǎn)物藥效篩選


2019年11月12日,中科院上海藥物所趙維民團(tuán)隊(duì)最新成果在線發(fā)表于國(guó)際天然產(chǎn)物權(quán)威期刊JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS,題目為“NeuroprotectiveDihydro-β-agarofuran-Type Sesquiterpenes from the Seeds of Euonymus maackii”。

在該項(xiàng)研究中,南模生物斑馬魚(yú)平臺(tái)利用國(guó)際先進(jìn)的斑馬魚(yú)行為學(xué)分析系統(tǒng),對(duì)多個(gè)天然產(chǎn)物的單體化合物進(jìn)行篩選和功能驗(yàn)證,最終確認(rèn)衛(wèi)矛種子(Seeds of Euonymusmaackii)的其中一種化合物對(duì)戊四唑(Pentylenetetrazol,PTZ)誘導(dǎo)的癲癇模型具有神經(jīng)保護(hù)作用。

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首先作者從衛(wèi)矛種子中分離出了13種已知的和8種未知的半萜類天然化合物。

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圖1. 從衛(wèi)矛種子中分離得到的化合物

然后作者利用光譜分析,X-射線衍射等方法推測(cè)了新天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

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圖2. 未知天然化合物1,2,3的三維分子結(jié)構(gòu)圖

接著作者從細(xì)胞和體內(nèi)兩個(gè)層面對(duì)豐富度比較高的化合物進(jìn)行了藥效的研究。首先評(píng)估了衛(wèi)矛種子天然產(chǎn)物對(duì)Aβ25?35-處理的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)存活率的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)10,12,17,18顯著的降低了SH-SY5Y細(xì)胞的存活時(shí)間。

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圖3. 化合物對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的存活的影響

最后作者在南模生物斑馬魚(yú)平臺(tái)對(duì)化合物進(jìn)行體內(nèi)功能的探究。發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物9對(duì)戊四唑(Pentylenetetrazol,PTZ)誘導(dǎo)的癲癇模型具有神經(jīng)保護(hù)作用。

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圖4.天然化合物在斑馬魚(yú)體內(nèi)功能的研究


以上是斑馬魚(yú)在藥物篩選中應(yīng)用中的一個(gè)例子。


由于斑馬魚(yú)在藥效篩選評(píng)價(jià)中具有更多的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),因此已成為藥物高通量體內(nèi)活性篩選、毒理檢測(cè)及安全評(píng)價(jià)等相關(guān)藥學(xué)研究的模式生物。

  • 斑馬魚(yú)體內(nèi)存在的人類同源基因比例高達(dá)87%,某些疾病相關(guān)基因與人類基因保守性高達(dá) 99%,斑馬魚(yú)和人類的疾病信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路高度保守。

  • 給藥方式簡(jiǎn)單,易于操作。斑馬魚(yú)能通過(guò)鰓、口腔及皮膚吸收待測(cè)化合物,只需將樣品溶解在斑馬魚(yú)培養(yǎng)液中即可被吸收。

  • 斑馬魚(yú)能夠在微孔板中進(jìn)行培養(yǎng),發(fā)育一周內(nèi)的斑馬魚(yú)體長(zhǎng)不超過(guò)5毫米,能夠放入到盛有藥液的96 孔板中,僅需幾毫克的樣品就能開(kāi)展體內(nèi)藥物實(shí)驗(yàn),非常適合早期藥物篩選。


未來(lái),隨著斑馬魚(yú)自動(dòng)化分選技術(shù)、高清晰圖像自動(dòng)采集技術(shù)及定化的數(shù)據(jù)分析技術(shù)的發(fā)展,這一優(yōu)勢(shì)模式動(dòng)物在藥物篩選方面將得到逐步應(yīng)用,未來(lái)斑馬魚(yú)在藥物篩選方面將具有更為廣闊的實(shí)際應(yīng)用前景,并將為開(kāi)發(fā)出安全、可靠、特異、有效的新藥做出巨大的貢獻(xiàn)!


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