肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的肝臟受損修復(fù)過程，主要表現(xiàn)為肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化，其病因大致可分為感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎），先天性代謝缺陷（肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、?-抗胰蛋白酶缺乏癥等），化學(xué)代謝缺陷（慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝?。┘白陨砻庖咝愿窝椎?。

肝纖維化的持續(xù)存在會(huì)導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，引起肝功能減退衰竭與門靜脈高壓，晚期常出現(xiàn)大量腹水以及消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生命健康。

盡管肝纖維化影響巨大，但對(duì)肝纖維化的研究卻進(jìn)展緩慢。目前依然沒有有效的治療肝纖維化的藥物進(jìn)入臨床。因此迫切需要對(duì)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，探索更有效的治療方案和藥物。

7月27日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Gastroenterology在線發(fā)表了題為ECM1 Prevents Activation of Transforming Growth Factor beta, Hepatic Stellate Cells, and Fibrogenesis in Mice?的研究論文，該研究成果由中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）孫兵研究團(tuán)隊(duì)，首都醫(yī)科大學(xué)賈繼東研究組、南方醫(yī)科大學(xué)侯金林研究組以及德國(guó)海德堡大學(xué)Steven Dooley研究組合作完成。

該研究首次揭示了胞外基質(zhì)蛋白1（Extracellular Matrix Protein 1, ECM1）在維持肝臟穩(wěn)態(tài)以及抑制星狀細(xì)胞（HSC）活化過程中的重要功能以及分子機(jī)制。

南模生物為該研究構(gòu)建了Ecm1^flox/flox小鼠模型。

該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)?ECM1大量表達(dá)在肝臟的胞外基質(zhì)中，全身敲除ECM1會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的肝纖維化，其纖維化出現(xiàn)的模式與經(jīng)典的肝纖維化模型不同，肝臟不會(huì)出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)。另外，研究發(fā)現(xiàn)不同藥物誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型中，ECM1表達(dá)量都出現(xiàn)了顯著的降低，此結(jié)果預(yù)示ECM1蛋白在維持肝臟穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。

Fig.1?ECM1 KO小鼠中肝臟并未出現(xiàn)明顯炎癥反應(yīng)

Fig2. ECM1在不同肝纖維化小鼠模型的表達(dá)

研究人員進(jìn)一步利用肝臟特異性敲除Ecm1基因的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除ECM1蛋白，會(huì)加速肝纖維化的發(fā)生，說明肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生的ECM1蛋白對(duì)維持肝臟穩(wěn)態(tài)及抑制肝纖維化的發(fā)生有著重要作用。

Fig3.?肝臟特異性敲除Ecm1基因加速Ccl4介導(dǎo)的肝纖維化

ECM1蛋白如何在肝纖維化過程中發(fā)揮著保護(hù)性作用？

深入的機(jī)制研究表明，ECM1蛋白通過與整合素αv分子（Integrin αv）相互作用，抑制胞外基質(zhì)中的Latent TGF-β1激活，從而抑制HSC的活化和膠原蛋白的產(chǎn)生。體外給予ECM1蛋白或體內(nèi)重表達(dá)ECM1基因均可抑制肝臟星狀細(xì)胞（HSC）的活化以及肝纖維化的進(jìn)展，從而發(fā)揮保護(hù)性作用。

Fig4. ECM1抑制TGF-β活化和星狀細(xì)胞活化的示意圖

ECM1蛋白在肝纖維化疾病進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用，因而可能為肝纖維化疾病治療提供潛在治療靶點(diǎn)和新思路。