例如：NOD小鼠模型，BB大鼠模型等。這些自發(fā)性自身免疫性糖尿病模型盡管與人體狀況有一些差異，但是由于人體胰腺樣本難以獲得，因此它們在了解疾病的某些關(guān)鍵方面（例如胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)理）方面非常有用。

Table 1. Comparative features of spontaneous autoimmunediabetes with human and different animal models.

NOD小鼠

BB（Bio-breeding）大鼠來自遠(yuǎn)交系Wistar大鼠，誕生了兩個(gè)亞系，近交系 BBDP/Wor和遠(yuǎn)交系 BBdp。BB大鼠作為T細(xì)胞依賴性自身免疫性糖尿病模型，其特征包括胰島自身抗體和谷氨酸脫羧酶抗體，是研究胰島移植耐受性誘導(dǎo)的首選模型。

BB大鼠在青春期開始出現(xiàn)體重減輕、多尿、高血糖和胰島素減少癥，而且淋巴細(xì)胞明顯減少[2,4]。與NOD小鼠不同， BB大鼠酮癥酸中毒非常嚴(yán)重，像在人類中一樣，必須使用胰島素治療。BB大鼠在8-16周齡發(fā)生高血糖癥，其中3月齡前90%會(huì)發(fā)展成為糖尿病，且性別間無差異[4]。在糖尿病建立之前的2-3周內(nèi)發(fā)生胰島炎。

KDP（Komeda diabetes-prone）大鼠是LETL （long-evans tokushima lean）大鼠的一個(gè)亞系，其胰腺β細(xì)胞被自身免疫破壞，快速發(fā)展為糖尿病，發(fā)病無性別差異，沒有明顯的T細(xì)胞減少。大多數(shù)動(dòng)物表現(xiàn)出中度至重度的淋巴細(xì)胞浸入胰島（胰島炎），其中約80%的動(dòng)物在220日齡內(nèi)患上糖尿病。KDP大鼠也是其它自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲狀腺疾病的模型[5]。

Lewis-IDDM大鼠

Lewis-IDDM大鼠由 LEW大鼠MHC單倍型自發(fā)突變而來，具有MHC單倍型LEW.1AR1。

Lewis-IDDM大鼠胰島內(nèi)有炎癥細(xì)胞浸潤，發(fā)生胰腺炎的部位β細(xì)胞快速凋亡。明顯的糖尿病征出現(xiàn)在8-9周齡，以高血糖和糖尿、酮尿、多尿?yàn)樘卣?。最初，糖尿病的發(fā)病率約為20%，之后進(jìn)一步近親繁殖，雌雄發(fā)病率均增至60%左右[5]。

與NOD小鼠和BB-rat相反，LEW-IDDM大鼠沒有其他自身免疫性疾病，糖尿病發(fā)作后也能很好地存活，因此可用于研究糖尿病并發(fā)癥[3-4]。

已發(fā)現(xiàn)多種化合物可在動(dòng)物模型誘發(fā)糖尿病。研究最多且常規(guī)使用的兩種化合物分別是鏈脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）和四氧嘧啶（Alloxan, ALX），其中又以STZ誘導(dǎo)最常用。STZ和ALX都是葡萄糖類似物，都通過β細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT2起作用，最終導(dǎo)致胰島中β細(xì)胞幾乎完全被破壞，致使小鼠嚴(yán)重缺乏胰島素生成，表現(xiàn)出高血糖癥和體重減輕，從而重現(xiàn)I型糖尿病的主要癥狀。

與自發(fā)性自身免疫性糖尿病動(dòng)物模型相比，化學(xué)藥物誘導(dǎo)模型的癥狀發(fā)作是可預(yù)測的，而且成本相對較低，是研究和評(píng)價(jià)不依賴β細(xì)胞降血糖療法的重要模型，比如新型胰島素療法或胰島移植療效等。

鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)模型

通過腹腔注射（ip）或靜脈注射（iv）給藥后，通過GLUT2進(jìn)入胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致DNA的烷基化。隨后激活PARP導(dǎo)致NAD+消耗增加，細(xì)胞ATP減少，最終使胰島素產(chǎn)生受到抑制[2]。

STZ誘導(dǎo)模型非常類似于人類I型糖尿病，伴有慢性胰島炎、胰島炎和胰島素缺乏癥?？稍诟鞣N不同的大小鼠品系中可預(yù)測地快速誘導(dǎo)糖尿病，從而進(jìn)行同基因、同種異體或異種移植。

不過STZ具有一定的致癌性，在慢性實(shí)驗(yàn)中可能會(huì)導(dǎo)致腎臟和肝臟腫瘤的發(fā)生。

Figure 2.?Partial destruction of β cell population by STZ andreduction in β cell mass that induces insulin insuffciency and chronichyperglycemia.[6]

ALX誘導(dǎo)糖尿病模型的機(jī)制主要是胰島β細(xì)胞的快速攝取四氧嘧啶抑制葡糖激酶，以及自由基的過量形成，導(dǎo)致β細(xì)胞DNA斷裂，最終使β細(xì)胞凋亡。ALX在2分鐘內(nèi)就開始發(fā)揮作用，根據(jù)給藥劑量和動(dòng)物品系的不同可在嚙齒動(dòng)物中誘導(dǎo)慢性高血糖癥。

不過ALX的致糖尿病劑量窗口很窄，甚至較少的劑量給藥就可引起很大的毒性，特別是腎臟毒性[5]。

Table?2.The animal species, dose and route of administrationrequired for chemically inducing diabetes.

遺傳誘導(dǎo)模型

遺傳因素被認(rèn)為是糖尿病發(fā)生與發(fā)展的重要因素之一。某些基因的改變會(huì)直接誘導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。

小鼠與人類不同，小鼠具有兩個(gè)胰島素基因：Ins1和Ins2。Akita小鼠也叫Ins2鼠或MODY4鼠，其位于7號(hào)染色體的Ins2基因發(fā)生顯性錯(cuò)義突變。在突變等位基因中，核苷酸1907位的G突變?yōu)锳，破壞了外顯子3中的Fnu4HI位點(diǎn)。該突變將成熟胰島素A鏈中的第七個(gè)氨基酸Cys96（TGC）變?yōu)門yr（TAC），導(dǎo)致Ins2的A鏈和B鏈之間的一個(gè)關(guān)鍵二硫鍵無法形成，從而導(dǎo)致proinsulin-2蛋白的錯(cuò)誤折疊。錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中聚集。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解能力有限，這些蛋白的積累最終會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和β細(xì)胞凋亡。

Figure?3.Akita小鼠發(fā)病基本原理

Akita雜合子小鼠患有嚴(yán)重的胰島素依賴型糖尿?。◤?-4周齡開始），以高血糖、低胰島素血癥、多尿和多飲癥為特征。Akita小鼠是I型糖尿病的重要模型，不出現(xiàn)肥胖。雄性小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖癥，而雌性小鼠血糖升高則不如雄性小鼠那么明顯，這可能是由于雌激素的保護(hù)作用[7]。Akita純合子小鼠若不予胰島素治療，很少存活超過12周。

Akita雜合子小鼠不需要外源誘導(dǎo)即可快速發(fā)生糖尿病，是化學(xué)藥物誘導(dǎo)模型的理想替代小鼠，也非常適合應(yīng)用到同種異體或異種胰島移植相關(guān)研究中。Akita小鼠也是II型糖尿病的模型之一，特別是用于研究β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病發(fā)病機(jī)制中的作用。

下表總結(jié)了I型糖尿病常用大小鼠模型的基本特征：

關(guān)于I型糖尿病模型的介紹暫時(shí)就到這里，下期我們將重點(diǎn)介紹關(guān)于Akita小鼠的具體應(yīng)用，以及南模生物自主研發(fā)的Ins2-(C96Y)小鼠模型（與Akita小鼠基因型一致），不要錯(cuò)過喲！