面對(duì)歲月殺手，如何才能讓他們忘不了？——南模生物提供多種小鼠模型，助力阿爾茲海默病研究
相對(duì)于腫瘤免疫治療領(lǐng)域的百花齊放，阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)的藥物開發(fā)簡(jiǎn)直就是“全軍覆沒”，因此當(dāng)中國(guó)首款治療阿爾茨海默病的原創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名“九期一”）有條件獲批上市時(shí)，此消息無疑成為生物醫(yī)療領(lǐng)域的重磅消息。
在這短短幾周內(nèi)，對(duì)于“九期一”的態(tài)度，既有市場(chǎng)的期望和觀望，也有部分人對(duì)其分子機(jī)制以及現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)疑。期望也好，質(zhì)疑也罷，之所以能引起這么大的關(guān)注，都是源于阿爾茲海默病該疾病的復(fù)雜性。
什么是阿爾茲海默??？
從豆瓣評(píng)分9.2的《忘不了餐廳》中，我們已經(jīng)對(duì)阿爾茲海默病已經(jīng)有初步的認(rèn)識(shí)，這個(gè)由輕度認(rèn)知障礙阿爾茲海默病患者組成的特殊群體，很切實(shí)的告知我們，阿爾茲海默病不是老了忘事，而是被疾病無情的奪走了記憶：即便是相識(shí)五十一年的摯交，也相見不相識(shí)。
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這就是阿爾茲海默病可怕的地方，它是一種起病非常隱匿，而進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。
《都挺好》中阿爾茲海默病患者蘇大強(qiáng)，剛開始是容易忘事，做餡兒忘記了已經(jīng)加過鹽，然后到興趣喪失、意志減退，最喜歡的聽評(píng)彈也沒了興趣，再然后就變得時(shí)空障礙，藏私房錢給小時(shí)候的明玉買習(xí)題集。
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而到后期，AD致殘率高，患者基本都會(huì)喪失獨(dú)立生活能力，如吃飯不知饑飽，穿衣不會(huì)拉拉鏈，大小便失禁，難以站立等，完全需要他人照料，因此對(duì)于患者家庭以及社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和護(hù)理負(fù)擔(dān)。
阿爾茲海默病分類
阿爾茲海默癥分為早發(fā)性AD和遲發(fā)性AD。
家族性AD也叫早發(fā)性AD（early onset AD ，EOAD），發(fā)病年齡通常在30-50歲之間，最晚不超過65歲。在AD中，雖然家族性AD只有少數(shù)，不到AD總數(shù)的0.5%，但由于其具有常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，便于發(fā)現(xiàn)和集中，因此對(duì)家族性AD的研究成為了剖析AD的發(fā)生和潛在機(jī)制的一個(gè)重要途徑，其中已知的致病基因包括三個(gè)基因：淀粉樣前體蛋白基因（APP）、早老素1（PS1）基因、早老素2（PS2）基因。[1]
散發(fā)性AD也叫遲發(fā)性AD（late onset AD，LOAD），發(fā)病年齡通常大于65歲，遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素綜合導(dǎo)致，無明顯家族遺傳性特征。晚發(fā)性AD占病人的絕大多數(shù)，其中70%散發(fā)性AD和風(fēng)險(xiǎn)基因有關(guān)。目前已經(jīng)有100多個(gè)基因被報(bào)道與散發(fā)性晚發(fā)型老年癡呆癥相關(guān)連，其中至少二十幾個(gè)基因有相對(duì)明確的分子生物學(xué)機(jī)制，如下圖。[2]
Fig 1.?An overview of genes which have been implicated in Alzheimer’s disease to date. [2]
治療情況
目前對(duì)于阿爾茨海默病，藥物治療是臨床上最主要的治療方法，治療作用主要集中在維持退化的神經(jīng)元功能，對(duì)早期的阿爾茨海默病患者有一定的療效。但由于此病起病較隱匿，不易察覺，患者大多在疾病的中晚期才開始治療，因此藥物治療的效果不理想，僅能改善患者癥狀或延緩疾病進(jìn)展，不能逆轉(zhuǎn)患者認(rèn)知功能障礙。
有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前，全球阿爾茨海默癥患者至少達(dá)5000萬人，且呈爆發(fā)性增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2050年將達(dá)到1.5億人[2]。而在中國(guó)，阿爾茨海默病患者也已超1000萬人，居世界首位，且每年以30萬以上的新發(fā)病例增長(zhǎng)。
面對(duì)如此大的市場(chǎng)需求，眾多藥企加入阿爾茲海默癥藥物開發(fā)，但是過去30年針對(duì)老年癡呆癥的新藥開發(fā)都以失敗告終，很多人開始紛紛拋棄淀粉樣蛋白假說，取而代之的是尋找風(fēng)險(xiǎn)因子作為新靶點(diǎn)。
新靶點(diǎn)研究
今天我們主要介紹其中兩個(gè)新靶點(diǎn)：APOE4和TREM2。
APOE4和AD
APOE基因編碼一個(gè)稱為apoE的脂蛋白元（apolipoprotein)，主要在肝臟和大腦中表達(dá)，主要功能是參與膽固醇的吸收，合成和分配。APOE基因有三種常見的變異型，分別是E2, E3和E4變異型，互相之間，僅有一個(gè)核苷酸的區(qū)別，目前已確認(rèn)APOE基因E4變異是最主要的老年癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)變異。研究發(fā)現(xiàn)攜帶一條E4變異的人群，罹患老年癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，而攜帶二條E4變異，得病風(fēng)險(xiǎn)增加12倍。并且攜帶E4變異的患者癥狀出現(xiàn)得更年輕，病程發(fā)展更快，腦中的淀粉樣蛋白斑塊也更多更大更結(jié)實(shí)。[3,4]
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Fig 2.APOE4 is a major genetic risk factor for Alzheimer disease.[3]
對(duì)于APOE4的致病機(jī)制研究，由于目前實(shí)驗(yàn)小鼠多為近交系，很難找到對(duì)應(yīng)人源的APOE變異型，因此通常采用轉(zhuǎn)入人源APOE2/3/4的小鼠來研究APOE變異和AD的關(guān)系，目前致病機(jī)理尚未有定論。有研究使用P301S?Tau的小鼠為研究背景，分析APOE2，APOE3，APOE4對(duì)該小鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于APOE2和APOE3，APOE4會(huì)引起神經(jīng)炎癥，促進(jìn)Tau聚集，進(jìn)而惡化腦部神經(jīng)的萎縮。[5]
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Fig 3. ApoE4 exacerbates neurodegeneration in P301S mice. [5]
南模生物現(xiàn)提供APOE2，APOE3，APOE4的人源化小鼠，直接將人源APOE替換小鼠內(nèi)源Apoe，助力APOE變異的致病機(jī)理研究。
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TREM2和AD
髓系細(xì)胞2中表達(dá)觸發(fā)受體（TREM2）是一種跨膜糖蛋白，主要在小膠質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)。TREM2作為骨髓細(xì)胞上的先天免疫受體，在炎癥和細(xì)胞吞噬中都有重要角色。2013年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的重要研究發(fā)現(xiàn)某些TREM2基因變異能夠顯著提高阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)。
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Fig 4.?Cognition as a Function of Age in Controls Who Were Carriers or Noncarriers of the rs75932628-T Variant Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease.[6]
TREM2其突變與AD風(fēng)險(xiǎn)的增加高度關(guān)聯(lián)，但是關(guān)于TREM2如何參與并影響AD病理進(jìn)程尚不十分清楚。錯(cuò)義突變r(jià)s75932628-T預(yù)測(cè)的結(jié)果是R47H，研究發(fā)現(xiàn)，在淀粉樣蛋白斑中，TREM2是小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能的關(guān)鍵，R47H突變或者TREM2缺失都可能降低TREM2的活性，有害物質(zhì)的清除能力下降，從而引起大腦損傷。[7]
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Fig 5.Plaque-associated myeloid cells are reduced in mice expressing the Trem2 R47H variant.[7]
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南模生物現(xiàn)提供Trem-KO，Trem2-CKO，以及Trem2-(R47H)，助力Trem2的致病機(jī)理研究。
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何時(shí)才能讓他們忘不了？
AD的研究充滿挑戰(zhàn)，從第一次使用阿爾茨海默病這一名詞至今，已經(jīng)一百多年的時(shí)間，而我們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)仍然很粗淺。
但是也相信，挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存，在這一百多年里，雖然我們依然無法清楚地解釋疾病的發(fā)生機(jī)制，但是隨著研究的進(jìn)展，不斷提出了淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說，Tau蛋白假說，APOE4假說等等。
希望在未來的某天，阿爾茲海默病能夠被攻克，美好記憶能永存。
主要參考文獻(xiàn)：
[1] Alzheimers Res Ther.?2011 Jan 6;3(1):1.
[2] Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):59-70.
[3] Nat Rev Neurol. 2013 Feb; 9(2): 106–118.
[4] European Journal of Neurology 2018, 25: 59-70.
[5] Nature. 2017 September 28; 549(7673): 523–527.
[6] New England Journal of Medicine. 2013:368, 107.
[7] Mol Neurodegener.?2018?Jun 1;13(1):29.
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