單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞有著密切的聯(lián)系，其發(fā)育過程是髓系細(xì)胞領(lǐng)域重要的科學(xué)問題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為單核細(xì)胞在骨髓中通過髓系祖細(xì)胞（common myeloid progenitor，CMP）→粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體（Granulocyte-monocyte progenitor，GMP）→單核-樹突狀細(xì)胞前體（Monocyte-Dendritic cell progenitor，MDP）→單核細(xì)胞前體（common monocyte progenitor，cMoP）→單核細(xì)胞的層級(jí)分化產(chǎn)生。但是，關(guān)于MDP在該層級(jí)分化模型中的位置一直存在爭(zhēng)議。
最近有研究人員提出了新的單核細(xì)胞發(fā)育模型，認(rèn)為MDP并非由GMP產(chǎn)生，而是由CMP直接產(chǎn)生；MDP和GMP分別獨(dú)立產(chǎn)生單核細(xì)胞。這一模型對(duì)傳統(tǒng)的認(rèn)識(shí)形成了挑戰(zhàn)，但是缺乏遺傳學(xué)上的有力證據(jù)。
組織巨噬細(xì)胞是個(gè)體發(fā)育中最早出現(xiàn)的免疫細(xì)胞類群，在器官發(fā)生和免疫穩(wěn)態(tài)中起到重要的作用。組織巨噬細(xì)胞的來(lái)源和更新是該領(lǐng)域最重要的基本生物學(xué)問題之一。長(zhǎng)期以來(lái)，組織巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是由血液中的循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入組織后發(fā)育而來(lái)，這一觀念被寫入大多數(shù)教科書中。然而，隨著技術(shù)發(fā)展和新的動(dòng)物模型的建立，這一觀念逐漸受到質(zhì)疑。新的研究顯示大多數(shù)組織如大腦、表皮、肝臟和肺中的巨噬細(xì)胞是由胚胎造血系統(tǒng)產(chǎn)生，在胚胎發(fā)育過程中定植到組織中，并且在組織中自我更新和維持。成體骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞只能發(fā)育為一些特定組織如腸道和真皮的巨噬細(xì)胞。但是，單核細(xì)胞對(duì)不同組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)程度和動(dòng)態(tài)變化依然未被闡明，炎癥、腫瘤等復(fù)雜環(huán)境下單核細(xì)胞對(duì)組織巨噬細(xì)胞的貢獻(xiàn)也未被揭示。不同來(lái)源組織巨噬細(xì)胞在功能上是否存在差異也有待證實(shí)。因此，巨噬細(xì)胞的來(lái)源和更新成為該領(lǐng)域最基礎(chǔ)和重要的科學(xué)問題之一，不僅在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域有重要意義，在臨床應(yīng)用上也很關(guān)鍵。
2019年9月6日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫所Ginhoux教授和蘇冰教授課題組合作在Cell雜志上發(fā)表了題為“Fate mapping via Ms4a3 expression history traces monocyte-derived cells”的研究論文。文章通過單核細(xì)胞前體特異性的遺傳學(xué)譜系示蹤模型，揭示了單核細(xì)胞（monocyte）在骨髓中的發(fā)育過程以及成體組織巨噬細(xì)胞（Tissue-resident macrophage）的更新過程，解決了長(zhǎng)期以來(lái)國(guó)際免疫學(xué)屆界關(guān)于單核-巨噬細(xì)胞來(lái)源和更新的爭(zhēng)議。南模生物為該研究構(gòu)建了Ms4a3TdT，Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠模型。研究人員首先利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析了骨髓中單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體，發(fā)現(xiàn)了在單核細(xì)胞前體中特異性表達(dá)的基因Ms4a3。隨后通過構(gòu)建Ms4a3TdT，Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠，成功建立了單核和粒細(xì)胞示蹤模型。該模型成為闡釋單核-巨噬細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵工具。通過這些遺傳學(xué)示蹤模型，研究人員詳細(xì)闡釋了單核細(xì)胞在骨髓中的發(fā)育過程。在骨髓中單核細(xì)胞可以通過：1）CMP→GMP→cMoP→單核細(xì)胞；2）CMP→MDP→單核細(xì)胞；這兩條途徑產(chǎn)生。同時(shí)，文章也闡明了單核細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)和炎癥狀態(tài)下對(duì)組織巨噬細(xì)胞的不同貢獻(xiàn)，證明了單核細(xì)胞不會(huì)發(fā)育為大腦小膠質(zhì)細(xì)胞、表皮朗格漢斯細(xì)胞、肝臟枯否細(xì)胞；相反，單核細(xì)胞可以快速進(jìn)入腸道、真皮等部位發(fā)育為這些組織中的巨噬細(xì)胞。該文章對(duì)以單核和巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療方案具有重要的指導(dǎo)意義，同時(shí)，這些新的單核細(xì)胞示蹤模型將極大促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞研究領(lǐng)域在未來(lái)的發(fā)展。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫所劉兆遠(yuǎn)博士是該論文的第一作者。他2015年博士畢業(yè)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，同年底作為博士后加入通訊作者Ginhoux 教授的課題組，與另一位外籍研究助理Amanda Shin（也是本研究的共同作者）共同協(xié)助 Ginhoux 教授成功組建了免疫所第一個(gè)國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，推動(dòng)了免疫所國(guó)際化學(xué)術(shù)環(huán)境的形成。
左起分別為：?Ginhoux教授、劉兆遠(yuǎn)博士和蘇冰教授
