【概述】人源化小鼠與腫瘤免疫

什么是人源化小鼠？

人源化小鼠是攜帶功能性人類基因、細(xì)胞、組織和/或器官、免疫系統(tǒng)或微生物的小鼠，用于生物醫(yī)學(xué)研究和臨床治療方案的開發(fā)。有些人源化小鼠攜帶人類細(xì)胞，有些則與人類具有某些一致的遺傳和生理特性。因?yàn)樾∈蠡蚪M與人類基因組高度相似，且更易于操作和改變，所以小鼠可以方便地模擬人類的生物學(xué)特性。這里我們就將著重介紹——基因人源化小鼠模型。


這類人源化小鼠，從基因修飾的方式上，可以歸為Knock-in基因敲入模型。即小鼠中的某個(gè)或某些基因被人類基因、基因組序列或調(diào)節(jié)元件取代。


圖片1.png

構(gòu)建基因人源化小鼠模型時(shí)，可以靶向全長(zhǎng)基因，也可以根據(jù)基因的特定結(jié)構(gòu)靶向部分序列，還可以靶向小鼠基因的特定調(diào)控元件，比如啟動(dòng)子等等。基因人源化之后，小鼠可以表達(dá)出完整人源蛋白或包含人源特定結(jié)構(gòu)域的嵌合蛋白。


基因人源化小鼠的用途

基因人源化小鼠模型有許多重要用途：

  • 可以用于模擬人類疾病，從而幫助我們破譯致病原理和其分子機(jī)制，為藥物的開發(fā)指引方向

  • 因?yàn)樾∈蠛腿祟惙肿影袠?biāo)同源性差異造成的小鼠模型不可用，在治療性抗體的臨床前研究中尤為突出。因此，小鼠的人源化改造對(duì)于臨床前藥效評(píng)估模型的建立至關(guān)重要。基因人源化小鼠經(jīng)過基因編輯后表達(dá)出人源肽，因此作為一種耐受人類抗原的動(dòng)物模型，可以用來研究人源蛋白質(zhì)或肽的功能。

  • 可以為抗體或抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）的測(cè)試提供抗原耐受小鼠模型。

  • 某些細(xì)胞因子的人源化小鼠還可以幫助提高在小鼠中建立人免疫系統(tǒng)的效率。


關(guān)于腫瘤免疫

近年來，腫瘤免疫療法的概念已經(jīng)越來越被大眾熟知，但新型免疫治療藥物的研發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。由于一般特異性人源蛋白的抗體不能識(shí)別小鼠內(nèi)源蛋白，普通野生型小鼠無法作為測(cè)試這些藥物的體內(nèi)模型。而抗小鼠抗體制劑，由于物種特異性限制不能反映同類生物制劑在人體內(nèi)的實(shí)際療效。這些矛盾阻礙了免疫療法的臨床前評(píng)估，限制了新型腫瘤免疫藥物研發(fā)的快速進(jìn)展。


目前，腫瘤免疫治療藥物的熱門靶點(diǎn)是免疫檢查點(diǎn)蛋白。免疫檢查點(diǎn)蛋白是免疫系統(tǒng)的監(jiān)察官，在維持免疫穩(wěn)態(tài)，預(yù)防自身免疫疾病方面發(fā)揮了重要作用。在癌癥中，免疫檢查點(diǎn)機(jī)制的激活會(huì)抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞從人體免疫系統(tǒng)中逃脫存活下來。因此，抑制免疫檢查點(diǎn)，激活免疫細(xì)胞重新工作從而消滅腫瘤細(xì)胞，成為了腫瘤免疫治療研發(fā)的重要方向。那么目前有哪些常見的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)呢？

?

免疫檢查點(diǎn)分子據(jù)功能區(qū)同源性可以分為幾大家族：B7-CD28超家族，免疫球蛋白（Ig）超家族和腫瘤壞死因子（TNF）超家族。據(jù)其對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用又可分為共刺激分子與共抑制分子兩大類。


概述.png


圖片4.png


圖1. Immune interactions involving antigen presenting cells or tumor cells, T cells, and tumor microenvironment （圖片來自Marin-Acevedo et al. 2018)）


圖片5.png


免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠

針對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)分子設(shè)計(jì)的人源化小鼠模型，在具有功能性免疫系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)表達(dá)人源化藥物靶標(biāo)，廣泛用于臨床前腫瘤免疫療法的效果評(píng)估。與其它更為復(fù)雜的完全人源化小鼠模型相比，使用這些免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠可以大幅降低評(píng)估成本、節(jié)省研究資源，同時(shí)高效地獲得可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

?

南模生物目前擁有接近100種免疫檢查點(diǎn)人源化小鼠品系，模型資源庫(kù)涵蓋目前最新最熱的腫瘤免疫療法靶標(biāo)。豐富的人源化小鼠成品模型為研究人員提供了更多選擇，包括雙靶標(biāo)、三靶標(biāo)人源化小鼠。配合南模生物的ModelBooster??快繁服務(wù)，可以快速滿足大批量的藥效評(píng)估體內(nèi)模型需要，大大縮短前期模型制備周期，加快藥物研發(fā)與評(píng)估進(jìn)程。此外，也可以根據(jù)研究人員的需要，針對(duì)新的免疫檢查點(diǎn)基因或基因的指定結(jié)構(gòu)域，定制專屬人源化小鼠模型，滿足個(gè)性化差異化研究的需要。


工作簿2.png


參考文獻(xiàn)

De?La?Rochere,?P.,?Guil-Luna,?S.,?Decaudin,?D.,?Azar,?G.,?Sidhu,?S.?S.,?&?Piaggio,?E.?(2018).?Humanized?Mice?for?the?Study?of?Immuno-Oncology.?Trends?in?Immunology.doi:10.1016/j.it.2018.07.001?

Wege,?A.?K.?(2018).?Humanized?Mouse?Models?for?the?Preclinical?Assessment?of?Cancer?Immunotherapy.?BioDrugs,?32(3),?245–266.?doi:10.1007/s40259-018-0275-4?

Marin-Acevedo,?J.?A.,?Dholaria,?B.,?Soyano,?A.?E.,?Knutson,?K.?L.,?Chumsri,?S.,?&?Lou,?Y.?(2018).?Next?generation?of?immune?checkpoint?therapy?in?cancer:?new?developments?and?challenges.?Journal?of?Hematology?&?Oncology,?11(1).doi:10.1186/s13045-018-0582-8?


查看更多人源化小鼠品系及驗(yàn)證數(shù)據(jù)，請(qǐng)點(diǎn)擊此處。

你也可能感興趣

Tamoxifen誘導(dǎo)Cre-ERT2小鼠 使用指南

Cre-ERT2在無Tamoxifen誘導(dǎo)的情況下，在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)處于無活性狀態(tài)；當(dāng)Tamoxifen誘導(dǎo)后，Tamoxifen的代謝產(chǎn)物4-OHT（雌激素類似物）與ERT結(jié)合，可使Cre-ERT2進(jìn)核發(fā)揮Cre重組酶活性。

查看
【小鼠大學(xué)問】基因工程小鼠的命名規(guī)則

常見的基因工程小鼠可以分為兩種命名方式，包括基因定點(diǎn)修飾的小鼠命名，比如：敲除、敲入、點(diǎn)突變等等，和隨機(jī)轉(zhuǎn)基因的小鼠命名。

查看