2019年2月26日，Immunity雜志在線發(fā)表了曹雪濤院士研究團(tuán)隊與第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)重點實驗室劉娟副教授課題組等的科研成果“CCR7 chemokine receptor-inducible lnc-Dpf3 restrains dendritic cell migration by inhibiting HIF-1α-mediated glycolysis”。該研究報道了一條新的長鏈非編碼RNA lnc-Dpf3在人樹突狀細(xì)胞（DC）遷移及其介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)中所發(fā)揮的調(diào)控作用。

南模生物為該研究構(gòu)建了DC細(xì)胞條件性缺失lnc-Dpf3的小鼠模型lnc-Dpf3^fl/flItgax-cre⁺。

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樹突狀細(xì)胞是一類重要的天然免疫細(xì)胞，因其成熟時伸出許多偽足樣突起而得名。作為人體內(nèi)功能最強的專職抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cells, APC), DC能夠刺激初始性T細(xì)胞的活化和增殖，其抗原提呈能力遠(yuǎn)強于巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞。因此，DC是機(jī)體內(nèi)免疫應(yīng)答的啟動者，在維持自身免疫耐受過程中也發(fā)揮了關(guān)鍵性的調(diào)控作用。

樹突狀細(xì)胞感知到外源病原體侵入后，會成熟并遷移到淋巴結(jié)處發(fā)揮抗原提呈和免疫激活的功能。一旦其體內(nèi)遷移發(fā)生紊亂，DC將在炎癥部位過度聚集引發(fā)異常的炎癥反應(yīng)甚至各類免疫失衡疾病。已知DC的遷移是在以CCR7為代表的各類細(xì)胞因子及其受體的調(diào)控下進(jìn)行的，因此探索DC遷移過程中的分子調(diào)控機(jī)制對于深入了解DC在天然免疫和炎癥反應(yīng)中的作用具有重要意義。

在新發(fā)表的這項研究中，科研人員通過非編碼RNA測序發(fā)現(xiàn)了一條新長鏈非編碼RNA lnc-Dpf3，并通過了一系列功能學(xué)試驗證明了該lncRNA在DC遷移調(diào)控中的作用。在趨化因子CCR7的刺激下，lnc-Dpf3的表達(dá)上升，并通過反饋性抑制下調(diào)了DC細(xì)胞向炎癥部位的遷移。在DC條件性缺失lnc-Dpf3的小鼠中，CCR7所介導(dǎo)的DC細(xì)胞遷移增強，繼而引發(fā)了更加嚴(yán)重的免疫炎癥反應(yīng)（圖1）。

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圖1：lnc-Dpf3抑制了DC細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥損傷。在lnc-Dpf3特異性缺失的小鼠品系lnc-Dpf3fl/flItgax-cre+中，向淋巴組織遷移的DC細(xì)胞增多（top），并伴隨有更嚴(yán)重的免疫反應(yīng)和組織損傷?(bottom)。

研究人員隨后對lnc-Dpf3所參與的分子調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。在靜息狀態(tài)下的DC細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄后的lnc-Dpf3分子上帶有m6A修飾。這些表觀遺傳學(xué)標(biāo)記被Ythdf2蛋白特異性的識別，進(jìn)而引起lnc-Dpf3分子的降解；CCR7的刺激則會引起m6A的去甲基化，上調(diào)lnc-Dpf3在DC內(nèi)的表達(dá)水平。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果表明lnc-Dpf3與CCR7介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子HIF-1 α活化息息相關(guān)。lnc-Dpf3的高水平表達(dá)抑制了HIF-1 α引起的糖酵解，從而最終負(fù)向調(diào)控了樹突狀細(xì)胞的體內(nèi)遷移（圖2）。

圖2：CCR7通路的激活導(dǎo)致了lnc-Dpf3分子表達(dá)水平的上調(diào)。上調(diào)的lnc-Dpf3則通過抑制HIF-1 α的活性及其下游介導(dǎo)的糖酵解，負(fù)反饋調(diào)節(jié)DC的遷移并抑制炎癥性疾病的發(fā)生。

DC抗原提呈與炎癥反應(yīng)的關(guān)系一直是免疫學(xué)研究的前沿?zé)狳c。該研究開創(chuàng)性的揭示了長鏈非編碼RNA在DC遷移和炎癥性疾病中的表達(dá)變化及發(fā)揮的關(guān)鍵調(diào)控作用。這為探索與免疫細(xì)胞過度遷移相關(guān)的炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了新的思路，并為此類疾病的治療提供了新的分子靶標(biāo)。