傳統(tǒng)觀念認(rèn)為從嗜酸性粒細(xì)胞是一類異質(zhì)性低、功能較單一、生命周期短、只在疾病狀態(tài)下才會發(fā)揮促炎功能的終末分化細(xì)胞。因此，相對于淋巴細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞而言，嗜酸性粒細(xì)胞一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的“冷門”細(xì)胞，不是免疫學(xué)家關(guān)注和研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。然而，在健康人以及動物模型中，以小腸為代表的粘膜組織內(nèi)含有大量的嗜酸性粒細(xì)胞。早年有報(bào)道發(fā)現(xiàn)人體小腸中的酸性粒細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)下會釋放其內(nèi)部的顆粒；而近期也有研究表明這些在組織穩(wěn)態(tài)中存在的嗜酸性粒細(xì)胞可以參與調(diào)節(jié)了小腸腸絨毛的形態(tài)。這些現(xiàn)象暗示著嗜酸性粒細(xì)胞可能在小腸中存在著未被發(fā)現(xiàn)的作用。因此從2019年開始，徐和平課題組博士生李瑜就圍繞小腸穩(wěn)態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞的功能以及細(xì)胞活性調(diào)節(jié)信號開展了研究工作。

為了探究小腸嗜酸性粒細(xì)胞的分子特征，作者首先優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)流程和方法，克服了嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)含有的RNA酶等其他對轉(zhuǎn)錄研究不兼容的胞內(nèi)介質(zhì)帶來的困難，成功地對小鼠模型中小腸、骨髓、皮膚等7個(gè)主要組織中嗜酸性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行了采集；通過數(shù)據(jù)分析揭示了一系列具有組織特異性的嗜酸性粒細(xì)胞分子特征。比如，對比其他組織中的嗜酸性粒細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)肽NMU 1類受體分子（neuromedin U receptor 1， NMUR1）僅在小腸嗜酸性粒細(xì)胞中特異性的表達(dá)。進(jìn)一步通過全組織熒光共聚焦成像、以及掃描電鏡分析，發(fā)現(xiàn)小腸中嗜酸性粒細(xì)胞與腸道內(nèi)的神經(jīng)纖維存在著非常緊密的接觸。這一特殊的基因表達(dá)模式以及組織定位關(guān)系，提示了嗜酸性粒細(xì)胞可能可以直接接收腸道內(nèi)神經(jīng)信號的調(diào)控并發(fā)揮特殊的功能。

NMU 是一種結(jié)構(gòu)上高度保守的神經(jīng)肽，廣泛分布在下丘腦、垂體以及胃腸道系統(tǒng)中，具有刺激平滑肌收縮、抑制攝食、抑制胃酸分泌等多種功能。近些年NMU受體NMUR1在免疫系統(tǒng)中的研究取得了較多進(jìn)展。比如，研究發(fā)現(xiàn)NMU-NMUR1可以直接促進(jìn)2型先天樣淋巴細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cells, ILC2s）的活性。此外近期有課題組報(bào)道認(rèn)為NMUR1是ILC2特征性表達(dá)的分子，不在ILC2之外的任何細(xì)胞中表達(dá)。顯然這一結(jié)論與作者的轉(zhuǎn)錄分析結(jié)果并不一致。為了明確NMUR1在不同組織、細(xì)胞中的表達(dá)模式，作者構(gòu)建了內(nèi)源NMUR1表達(dá)報(bào)告小鼠模型（Nmur1^iCre-TdT小鼠），并分析明確了在ILC2之外，小腸中嗜酸性粒細(xì)胞的確表達(dá)NMUR1。同時(shí)作者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)NMUR1也在人的小腸嗜酸性粒細(xì)胞上特異性表達(dá)。

隨后作者通過探究NMUR1⁺嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育情況以及炎癥狀態(tài)下該細(xì)胞群的動態(tài)變化，揭示了NMUR1在嗜酸性粒細(xì)胞的表達(dá)由小腸特殊的微環(huán)境調(diào)控并在炎癥情況下上調(diào)表達(dá)。為了探究這群特殊的NMUR1⁺嗜酸性粒細(xì)胞活動的功能，作者通過構(gòu)建多種遺傳學(xué)小鼠模型發(fā)現(xiàn)NMUR1是參與維持小腸中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，并調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒活動。并且進(jìn)一步通過組成成像分析發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞缺失NMUR1會減少小腸上皮杯狀細(xì)胞的分化以及減弱抗寄生蟲感染免疫力。

最后，作者采用體內(nèi)化學(xué)遺傳學(xué)方法操縱NMU⁺神經(jīng)元活性、以及體外建立嗜酸性粒細(xì)胞-小腸上皮類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)，揭示嗜酸性粒細(xì)胞直接調(diào)控小腸杯狀細(xì)胞分化，且NMU-NMUR1信號通過調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞參與該過程。