在大腦發(fā)育過程中，每個過程都被基因與外部信號之間的相互作用精確地調(diào)節(jié)，任何異常的刺激均可能改變神經(jīng)干細胞的命運，進而影響大腦功能。已有研究證明，DNA損傷會影響神經(jīng)干細胞的增值與分化。STING信號通路已被證實是動物細胞自主性固有免疫系統(tǒng)的核心成分，在DNA損傷的情況下可被激活。STING信號在多種細胞類型中也發(fā)揮重要作用，如心肌細胞、腸上皮細胞、癌細胞。然而，STING對神經(jīng)干細胞作用尚未報道。

11月3日，中國科學(xué)院動物研究所焦建偉研究團隊在Advanced Science上發(fā)表題為Deficiency of STING-signaling in embryonic cerebral cortex leads to neurogenic abnormalities and autistic-like behaviors的研究論文，發(fā)現(xiàn)STING信號調(diào)控神經(jīng)干細胞增殖與分化，該基因在腦中特異性敲除后，小鼠出現(xiàn)類似自閉的行為特征，并闡明STING通過調(diào)控ALX4表達參與腦發(fā)育的機制。

南模生物為該研究構(gòu)建了STING-flox小鼠模型。

該研究發(fā)現(xiàn)，在皮層發(fā)育前期，神經(jīng)干細胞中有明顯的DNA損傷，而STING的表達與DNA損傷有一定的相關(guān)性。研究人員通過構(gòu)建STING-flox小鼠，獲得STING腦特異性敲除的胎鼠，發(fā)現(xiàn)其發(fā)育前期神經(jīng)細胞分布異常，包括增殖細胞明顯增加以及分化的細胞減少，且后期神經(jīng)元的形態(tài)出現(xiàn)一定程度的紊亂。條件性敲除的小鼠在成年后表現(xiàn)出類似自閉癥的社交行為異常。

研究團隊通過對STING缺失的大腦皮層細胞進行RNA-Seq發(fā)現(xiàn)ALX4的表達顯著下調(diào)，過表達ALX4可部分恢復(fù)STING缺失造成的神經(jīng)前體細胞的增殖分化異常，并且STING可通過調(diào)控NF-κB的磷酸化進而影響ALX4的表達。此外，低劑量的TNFα一定程度上可改善STING條件性敲除小鼠自閉癥樣的表型。這為自閉癥的預(yù)防與治療提供新思路。該研究揭示了在先天免疫領(lǐng)域較為重要的STING信號通路，在腦發(fā)育過程中對神經(jīng)干細胞的分化和增殖起到重要的調(diào)控作用，且其調(diào)控作用不依賴于干擾素因子的表達。這進一步加深對大腦發(fā)育的理解，并對免疫分子的非免疫功能提供新參考。