卵巢癌和三陰性乳腺癌是引起女性癌癥患者死亡的兩大疾病，這兩種癌癥具有高轉(zhuǎn)移率，且對抗PD-L1/PD-1免疫治療的反應(yīng)都比其他癌癥弱，因此其靶向治療對策較少。我們已經(jīng)知道癌細(xì)胞通過“don't eat me”信號（包括CD47、PD-L1、B2M等）的高表達(dá)能夠逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬。而單克隆抗體可以結(jié)合它們表面這種抗吞噬信號，從而避免其逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬。

圖片來源：Nature Reviews Cance ，CD24 — a novel ‘don’t eat me’ signal

發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究報(bào)道[1]，CD24是卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的另一種“don't eat me”信號蛋白，被癌細(xì)胞用來保護(hù)自己，是開發(fā)癌癥免疫療法一個非常有前途的靶點(diǎn)。

該研究表明，CD24與巨噬細(xì)胞上的Siglec-10分子結(jié)合，減少巨噬細(xì)胞吞噬，傳遞“don't eat me”信號。許多腫瘤過度表達(dá)CD24，而腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的Siglec-10。敲除CD24或Siglec-10，以及使用CD24單克隆抗體來阻斷CD24與Siglec-10的相互作用，都可以強(qiáng)有力地增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)中巨噬細(xì)胞對所有表達(dá)CD24的人類腫瘤細(xì)胞的吞噬能力。小鼠模型試驗(yàn)表明，同樣可以減少腫瘤生長，提高生存時間。該研究揭示了CD24是在多種癌癥中高表達(dá)的抗吞噬的信號，也證明阻斷CD24在癌癥免疫療法中具有治療潛力。

CD24，又稱熱穩(wěn)定抗原（heat stable antigen）或小細(xì)胞肺癌簇4抗原（small-cell lung carcinoma cluster 4 ），是一個僅含31個氨基酸的短肽，與鼠熱穩(wěn)定抗原（HAS，heat stable antigen）高度同源。CD24是一種高糖基化糖基磷脂酰肌醇錨定表面蛋白，高度糖基化的CD24通過磷脂酰肌醇（glycosyl-phoshphatidyl-inositol，GPI）錨定在細(xì)胞膜內(nèi)的脂質(zhì)筏上。作為細(xì)胞連接位點(diǎn)上分子間相互作用的媒介，介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞和基質(zhì)間的黏附。CD24參與細(xì)胞的識別、活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞的伸展與運(yùn)動等。

CD24的配體Siglec-10是唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素（Siglecs）的一種。Siglecs在細(xì)胞表面表達(dá)，大多數(shù)Siglecs具有1個或多個基于細(xì)胞質(zhì)免疫受體酪氨酸的抑制基序或ITIM。? Siglecs通常在先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞上表達(dá)（但B細(xì)胞表達(dá)的Siglec-6除外），并在免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。Siglecs通過識別含唾液酸的聚糖作為配體，它們有助于免疫系統(tǒng)區(qū)分自身和非自身，應(yīng)用于調(diào)節(jié)自適應(yīng)免疫反應(yīng)、自身免疫性疾病和免疫耐受、癌癥等研究。

Siglec-10能夠特異性地結(jié)合α-2,3-或α-2,6-連接的唾液酸，在單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的一個亞群中表達(dá)。與大多數(shù)Siglecs一樣，Siglec-10在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中帶有ITIM（基于免疫受體酪氨酸的抑制性基序）。除CD24以外，Siglec-10也是CD52（治療性單克隆抗體Alemtuzumab的靶點(diǎn)）[2]的配體。

CD24能與先天免疫細(xì)胞上的Siglecl-10相互作用，抑制響應(yīng)感染、敗血癥、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎癥反應(yīng)。CD24與Siglec-10的結(jié)合引發(fā)了一種抑制性信號級聯(lián)，該信號級聯(lián)是由Src homology region 2 domain中含有磷酸化酶SHP-1和/或SHP-2介導(dǎo)的。這些磷酸酶與Siglec-10細(xì)胞質(zhì)尾部的兩個ITIM相關(guān)，從而阻斷Toll樣受體介導(dǎo)的炎癥和巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞所需的細(xì)胞骨架重排。

Fig.1 CD24–Siglec-10抑制吞噬作用的示意圖[1]

CD24的高表達(dá)可能抑制對依賴巨噬細(xì)胞功能的治療的反應(yīng)，因此CD24的表達(dá)可直接預(yù)測腫瘤對現(xiàn)有免疫治療的反應(yīng)性。CD24和CD47在彌漫性大B細(xì)胞淋巴細(xì)胞瘤患者中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。CD24過表達(dá)患者的比例與抗CD47+利妥昔單抗聯(lián)合治療本病的反應(yīng)率比較良好，這為特定腫瘤對抗CD24和/或抗CD47單克隆抗體治療可能產(chǎn)生不同反應(yīng)提供了可能性。確定癌癥和相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)的促吞噬和抗吞噬信號的集體表達(dá)，可以更好地預(yù)測哪些患者可能對治療產(chǎn)生反應(yīng)。很多研究者將CD24-Siglecl-10定義為一種天然免疫檢查點(diǎn)，是介導(dǎo)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵，并為治療提供了依據(jù)CD24具有潛在的抑制作用，尤其有望用于治療卵巢癌和乳腺癌。

目前CD24相關(guān)藥物研發(fā)情況（不完全統(tǒng)計(jì)）：

值得一提的是，CD24也與新冠肺炎治療有密切關(guān)系，昂科免疫公司開發(fā)的CD24-Fc是一種重組人CD24胞外域和人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc段的融合蛋白，最初適用于治療植抗宿主?。℅VHD），2020年新冠疫情爆發(fā)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)該藥物可以用于治療新型冠狀病毒肺炎。同年3月，CD24-Fc獲得NMPA臨床試驗(yàn)批件用于治療新冠肺炎，4月份獲得美國FDA批準(zhǔn)三期臨床試驗(yàn)，用于治療住院新冠病毒COVID-19患者（SAC-COVID）（NCT04317040）。9月份昂科免疫三期臨床結(jié)果顯示，CD24-Fc可以明顯縮短痊愈時間，顯著減少疾病進(jìn)展和死亡率。

南模生物構(gòu)建了CD24–SIGLEC10相關(guān)小鼠及細(xì)胞系，可用于體外功能和體內(nèi)藥效評價。

模型目錄

CD24-HU

品系全稱：C57BL/6-Cd24atm1(hCD24)/Smoc

修飾方式：Humanization?

SIGLEC10-HU

品系全稱：C57BL/6-Siglecgtm1(hSIGLEC10)/Smoc

修飾方式：Humanization?

MC38-hCD24

品系全稱：MC38-Cd24em1(hCD24)/Smoc

Reference：