Nat Cell Biol | 南模生物助力揭示PD-1阻斷療法在T-ALL治療中的作用

白血病干細胞（leukemic stem cell, LSC）是具有疾病發(fā)生、化療耐藥和分化為群體白血病細胞能力的特殊細胞類型，也是腫瘤治療的關(guān)鍵。然而，明確的LSC標記物和靶向治療策略依然缺乏。急性T細胞白血?。═-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL）是起始于T前體細胞的急性白血病，臨床治療效果差、復(fù)發(fā)率高、靶向療法缺乏，且T-ALL的LSC尚不明確。

2023年1月9日，中山大學(xué)大學(xué)趙萌和蔣琳加教授團隊在Nature Cell Biology雜志在線發(fā)表題為PD-1 signaling defines and protects leukemic stem cells from T-cell-receptor-induced cell death in T-cell acute lymphoblastic leukemia的研究論文。該研究鑒定了PD-1分子是T-ALL白血病LSC的標記物，發(fā)現(xiàn)PD-1是保護LSC避免TCR過度活化相關(guān)細胞死亡的重要分子，并且證實PD-1阻斷療法是清除LSC治療T-ALL的有效手段。
南模生物為該研究提供了PD-1-CreERT2工具鼠。
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腫瘤細胞的程序性死亡配體-1（PD-L1）與T細胞的程序性死亡蛋白-1（PD-1）結(jié)合，抑制T細胞對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視作用。阻斷PD-1/PD-L1通路可以激活T細胞的免疫監(jiān)視作用，并被用于多種腫瘤的治療。然而，PD-1在T-ALL白血病細胞中的作用尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)T-ALL白血病中有少量細胞表達PD-1，并且通過單細胞移植、譜系示蹤、體內(nèi)成像、細胞清除等一系列技術(shù)手段，作者證實表達PD-1的T-ALL細胞是具有疾病發(fā)生、化療耐藥和分化為群體白血病細胞能力的LSC，并在人T-ALL中驗證了這一發(fā)現(xiàn)。作者還證實了腫瘤干細胞與群體腫瘤細胞的譜系層級關(guān)系，即PD-1+LSC可以分化為PD-1陰性的群體白血病細胞，但PD-1陰性的群體白血病細胞不能再成為PD-1+LSC。PD-1陰性的群體白血病細胞，細胞周期活躍、增殖快，但凋亡比例高、生命周期較短。PD-1+LSC細胞周期相對靜止但可長期自我更新，可不斷分化為PD-1陰性的群體白血病細胞，且PD-1+LSC對常規(guī)化療不敏感，是導(dǎo)致化療后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵細胞群體。該研究揭示了PD-1在T-ALL中不依賴其腫瘤免疫作用的新功能。
機制研究發(fā)現(xiàn)，PD-1是Notch1的靶基因，因此PD-1+LSC富集了Notch1信號和同為Notch1靶基因的Myc通路。由于Notch1-Myc是T-ALL中LSC基因的關(guān)鍵調(diào)控信號，因此PD-1+LSC富集了腫瘤干性基因，具有極強的腫瘤發(fā)生能力。另一方面，在T-ALL細胞中PD-1信號可以抑制TCR過度活化，從而維持PD-1+LSC相對靜止的細胞周期和低凋亡特性，賦予PD-1+LSC長期自我更新能力。利用PD-1的熒光報告小鼠，作者還解析了LSC的骨髓微環(huán)境。
最后，作者提出了利用常規(guī)化療靶向快速增殖的群體白血病細胞，結(jié)合PD-1阻斷靶向LSC的聯(lián)合治療方案，并證實此方案對小鼠和人的T-ALL都具有顯著的治療效果。這證實了同時清除快速增殖腫瘤細胞和相對靜止的腫瘤干細胞，是抑制腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41556-022-01050-3

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