Science Advances | 南模生物助力揭示骨質(zhì)疏松和骨折愈合治療新靶點

目前，全世界有超過2億人罹患骨質(zhì)疏松癥，50歲以上人群中，骨量丟失導(dǎo)致老年人骨折風(fēng)險及死亡率快速上升，每5名男性或3名女性中就有一人可能遭遇骨質(zhì)疏松骨折。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞共同維持骨代謝的平衡。抗骨吸收藥物單純抑制破骨細(xì)胞功能，阻礙了正常骨改建，對已經(jīng)發(fā)生的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松效果不佳，存在影響骨折愈合的風(fēng)險。近年來，促骨形成的靶點和藥物越來越受到科研人員的重視。

2020年11月19日，海軍軍醫(yī)大學(xué)蘇佳燦/陳曉/陳嘯飛研究團隊在Science?Advances?雜志在線發(fā)表了題為“Targeting Actin-Bundling Protein L-Plastin as an Anabolic Therapyfor Bone Loss”的研究成果，該研究發(fā)現(xiàn)L-Plastin可以作為治療骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折愈合的潛在靶點。

南模生物為該研究構(gòu)建了L-Plastin敲除小鼠模型。

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L-Plastin（LPL）是肌動蛋白捆綁蛋白Plastin蛋白家族成員之一，其廣泛表達(dá)于哺乳動物的髓系細(xì)胞中，如巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，在細(xì)胞偽足形成，細(xì)胞遷移等過程中發(fā)揮非常重要的作用。單核細(xì)胞在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB配體受體（RANKL）的誘導(dǎo)下形成破骨前體細(xì)胞，前體細(xì)胞融合形成成熟破骨細(xì)胞。破骨前體細(xì)胞可釋放血小板生長因子BB（PDGF-BB）刺激CD31hiEmcnhi血管（H型血管）形成，促進(jìn)骨形成。增加破骨前體細(xì)胞的數(shù)量能夠促進(jìn)H型血管形成，進(jìn)而促進(jìn)骨形成。

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圖1 L-Plastin敲除小鼠骨量顯著上升


研究團隊通過構(gòu)建L-Plastin敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠骨骼中破骨前體細(xì)胞數(shù)量顯著增加，H型血管生成增多，小鼠骨量顯著增加，骨皮質(zhì)厚度明顯增加（圖1）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，L-Plastin參與調(diào)節(jié)破骨前體細(xì)胞絲狀偽足的形成，影響破骨前體細(xì)胞的融合，調(diào)控成熟破骨細(xì)胞的形成，這一過程受PI3K-AKT-SP1信號通路的調(diào)節(jié)（圖2）。通過制備新型L-Plastin共價生物色譜柱，運用研究團隊自主設(shè)計的藥物靶點MPTS共價固定化生物色譜-全二維液質(zhì)聯(lián)用分析系統(tǒng)(Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020, 10(10): 1856-1865, IF 7.097)，成功從中藥黃芩中篩選得到L-Plastin特異阻斷藥物千層紙素A。研究團隊發(fā)現(xiàn)千層紙素A能夠減少小鼠絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨量丟失，促進(jìn)股骨干骨折愈合，同時申請了兩項國家發(fā)明專利。
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圖2?L-Plastin調(diào)控破骨前體細(xì)胞絲狀偽足形成

本項工作首次揭示了L-Plastin蛋白在破骨前體細(xì)胞融合中的作用，探究了其分子機制，闡明了L-Plastin蛋白與骨代謝過程之間的內(nèi)在聯(lián)系以及成骨破骨偶聯(lián)的相關(guān)關(guān)系，豐富了人們對L-Plastin這一重要的肌動蛋白-捆綁蛋白功能的理解。同時，本研究篩選出L-Plastin靶向藥物千層紙素A，驗證了靶向L-Plastin在治療骨丟失和促進(jìn)骨折愈合中的作用，為今后藥物研發(fā)提供了參考（圖3）。
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圖3?L-Plastin調(diào)控破骨細(xì)胞融合機制

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科李嘯群，醫(yī)學(xué)影像科王立鵬，上海大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院黃標(biāo)通，上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院藥劑科顧妍秋為本文的共同第一作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科蘇佳燦、陳曉，海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院陳嘯飛為本文的共同通訊作者。

本文轉(zhuǎn)載自公眾號：iNature


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