圖1 . CD19分子結(jié)構(gòu)。（圖片來自Exp Hematol Oncol. 2012; 1: 36）CD19: abiomarker for B cell development, lymphoma diagnosis and therapy

CD19為I型跨膜蛋白，具有單個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)C末端和胞外N末端。胞外段含有兩個(gè)C2型Ig樣結(jié)構(gòu)域。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域高度保守，由242個(gè)氨基酸組成，在C末端附近有9個(gè)酪氨酸殘基。多項(xiàng)研究表明，CD19的生物學(xué)功能依賴于三個(gè)細(xì)胞質(zhì)酪氨酸殘基：Y391，Y482和Y513。

1983年，Lee M. Nadler及其同事通過使用B4單克隆抗體首次將CD19鑒定為人B淋巴細(xì)胞的B4抗原。CD19在正常和腫瘤性B細(xì)胞以及濾泡樹突細(xì)胞中特異性表達(dá)。在B細(xì)胞生成期間，CD19最先發(fā)生在免疫球蛋白基因重排時(shí)。在此過程中，Pax5是CD19正常表達(dá)所必需的。CD19在B細(xì)胞成熟并最終分化為漿細(xì)胞的整個(gè)過程都表達(dá)。成熟B細(xì)胞中的CD19表達(dá)比未成熟B細(xì)胞高3倍，B1細(xì)胞中的表達(dá)略高于B2（常規(guī)B）細(xì)胞。而在造血干細(xì)胞、漿細(xì)胞、T 細(xì)胞及其 他組織中則沒有表達(dá)。CD19是B細(xì)胞最可靠的表面生物標(biāo)志物之一。

CD19的表達(dá)在大多數(shù)B細(xì)胞腫瘤中高度保守，在大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)。

CD19在B細(xì)胞活化以及信號(hào)傳到中起協(xié)同受體作用，調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化及增殖，參與B細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)功能，并介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞殺傷。

CD19通過調(diào)節(jié)B細(xì)胞受體（B cell receptor, BCR）依賴性和非依賴方式調(diào)節(jié)B細(xì)胞發(fā)育、增值與分化。CD19與CD21、四跨膜蛋白CD81（TAPA-1）以及CD225共同形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（圖2）。CD19復(fù)合物通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性和受體誘導(dǎo)的信號(hào)來降低BCR介導(dǎo)的B細(xì)胞激活閾值。

圖2. CD19相關(guān)信號(hào)復(fù)合物?？乖?C3d復(fù)合物可以以BCR非依賴性或BCR依賴性方式與CD19/21復(fù)合物結(jié)合。（圖片來自Exp Hematol Oncol. 2012; 1: 36）

CD19與BCR和其他表面分子結(jié)合，可以直接和間接地募集和結(jié)合各種下游蛋白激酶。與CD19復(fù)合物相互作用的蛋白激酶包括屬于Src家族（Lyn，F(xiàn)yn），Ras家族，Abl，Btk，銜接分子（Vav，Grb2）和PI3K的蛋白激酶等。Src家族蛋白在細(xì)胞表面脂筏的聚集增強(qiáng)BCR信號(hào)。在BCR激活后，CD19還通過募集和激活PI3K和下游Akt激酶來增強(qiáng)BCR誘導(dǎo)的B細(xì)胞擴(kuò)增信號(hào)傳導(dǎo)。

CD19被認(rèn)為在B細(xì)胞活化中起雙重作用。第一，它起銜接蛋白的作用，將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的信號(hào)蛋白募集到膜上。第二，當(dāng)與BCR結(jié)合時(shí)作為CD19 / CD21復(fù)合物的信號(hào)亞基，補(bǔ)體通過BCR-CD19 / CD21結(jié)合增強(qiáng)B細(xì)胞活化。

CD19的突變與嚴(yán)重的免疫缺陷綜合征相關(guān)，其特征是抗體產(chǎn)生減少。研究表明，CD19缺陷型人和小鼠對(duì)跨膜信號(hào)的反應(yīng)性較弱，而T細(xì)胞依賴性體液反應(yīng)較弱，導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)整體受損。有一種假設(shè)認(rèn)為CD19可能在體內(nèi)調(diào)節(jié)MHC II類表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。因此，CD19可作為各種自身免疫性疾?。ò愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥）的潛在免疫治療靶點(diǎn)。

CD19在大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)。事實(shí)上，80％的ALL、88％的B細(xì)胞淋巴瘤和100％的B細(xì)胞白血病表達(dá)正常至高水平的CD19。相反，其他B細(xì)胞惡性腫瘤CD19水平降低。

CD19已經(jīng)作為淋巴瘤和白血病的潛在治療靶點(diǎn)。各種靶向CD19的雙特異性抗體、ADC、Fc工程化抗體和CAR-T細(xì)胞等免疫治療方法在臨床試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果。

圖3. CD19抗體構(gòu)建的設(shè)計(jì)和CD19靶向策略。（圖片來自O(shè)ncoimmunology. 2018; 7(8): e1448331.）

Blincyto (Blinatumomab)——Amgen

FDA于2018年3月已批準(zhǔn)將Blincyto用于微小殘留?。∕RD）陽性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╬re-B ALL）成人及兒童患者的治療。Blincyto是全球獲批的首個(gè)也是唯一一個(gè)CD19-CD3雙特異性T細(xì)胞銜接（BiTE）免疫療法，能夠通過將腫瘤細(xì)胞上的CD19蛋白呈遞給T細(xì)胞特異表達(dá)的CD3蛋白，進(jìn)而激活免疫系統(tǒng)識(shí)別并殺滅腫瘤細(xì)胞。

SAR3419 —— Immunogen

SAR3419是目前正在進(jìn)行2期研究的抗CD19 抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由CD19-結(jié)合抗體及一種強(qiáng)效細(xì)胞殺傷劑DM4組成。在與細(xì)胞表面上的CD19結(jié)合后，SAR3419將DM4遞送到細(xì)胞中，導(dǎo)致干擾腫瘤細(xì)胞微管組裝、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

MEDI-551——AstraZeneca

MEDI-551是Fc段糖基化修飾的人源化抗CD19單克隆抗體，以高親和力靶向結(jié)合CD19蛋白，該蛋白表達(dá)于廣泛的B細(xì)胞上，包括名為漿母細(xì)胞（plasmablast）的特定B細(xì)胞。目前，MEDI-551正處于一個(gè)全球臨床試驗(yàn)，調(diào)查用于NMO和NMOSD的潛在治療。此外，MEDI-551治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤已處于II期臨床。

MOR208——MorphoSys

MOR208是針對(duì)CD19的Fc工程化單克隆抗體，正在進(jìn)行單組2期臨床試驗(yàn)L-MIND。

圖4.? CD19免疫療法研發(fā)項(xiàng)目（圖片來自Immunotargets Ther. 2014 Apr 9;3:79-89.）

圖5. 針對(duì)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的CD19靶向的抗體療法。（圖片來自J Oncol Pharm Pract. 2018Sep;24(6):453-467.）

南模生物自主研發(fā)的CD19人源化小鼠，經(jīng)驗(yàn)證該人源化純合子小鼠外周血和脾臟的淋巴細(xì)胞都可以檢測(cè)到人源CD19的活躍表達(dá)。

驗(yàn)證數(shù)據(jù)

圖6. FACS 檢測(cè)CD19人源化小鼠外周血和脾臟淋巴細(xì)胞人源CD19的表達(dá)。